抗精神病药物发展历史(纵向和横向比较)

精神分裂症的药物治疗刘铁榜教授深圳市精神卫生研究所精神分裂症的药物治疗：内容提要１、历史：典型药物到非典型药物２、疗效：阳性症状、阴性症状、认知损害情感症状、难治病例、远期效果３、不良反应EPS与TD、过度镇静、高催乳素血症体重增加、血液学风险、抗胆碱作用低血压、惊厥与EEG异常附：利培酮的临床应用精神分裂症的躯体治疗：历史中世纪：驱魔治疗1918年：发热疗法1920年：精神外科1933年：电休克治疗1937年：胰岛素休克治疗1952年：抗精神病药物治疗精神分裂症的药物治疗：历史1952年氯丙嗪（Chlorpromazine）1959年奋乃静（Perphenazine）1962年氟奋乃静（Fluphenazine）1964年甲硫达嗪（Thioridazine）精神分裂症的药物治疗：历史1966年氟哌啶醇（Haloperidol）1971年氯氮平（Clozapine）1993年利培酮（Risperidone）1996年奥兰扎平（Olanzapine）抗精神病药：三个里程碑1952年：氯丙嗪：阳性症状典型抗精神病药1971年：氯氮平：难治病例非典型抗精神病药1993年：利培酮：社会功能新型非典型抗精神病药典型抗精神病药：局限性１、不能改善认知功能２、对原发性核心阴性症状无效３、阳性症状缓解率：70%左右４、导致EPS与TD的潜在危险性５、对抑郁和自杀等作用十分有限６、依从性差非典型抗精神病药：定义１、动物实验：一般不引起动物僵住２、作用受体：D2/5HT2３、血液化学：通常不增高催乳素浓度４、临床效能：阴性症状、认知症状５、副作用：EPS、TD讨论：非典型一词的模糊性BlinO,etal.CanJPsychiatry1999:44:235-244非典型抗精神病药：种类１、传统非典型抗精神病药氯氮平２、新型非典型抗精神病药利培酮奥兰扎平奎的平其他：色汀度、阿米舒必利Ziprasidone非典型抗精神病药：期待１、改善认知障碍２、改善阴性症状３、降低EPS与TD发生率４、提高依从性、降低复发率５、改进社会功能、促进社会康复氯氮平：天使１、对难治性病例的卓越疗效２、无EPS及TD的潜在危险３、改善关键的认知领域４、不导致高催乳素血症氯氮平：恶魔１、血液学风险：最大２、过度镇静：最强３、体重增加：最多４、抗胆碱能作用：最重５、惊厥与脑电图异常：最明显６、骤死氯氮平：国内外应用状况欧美：限于难治性病例日本：至今未获准临床使用中国：全球最大的氯氮平消费国精神分裂症处方量第一位呼吁重新评价氯氮平的地位！适当限定临床适应范围！抗精神病药：神经受体阻滞作用D1D2D45HT2A5HT2Cα1AchH1舒必利－3－－－－－－奋乃静－3？2？2－－氯丙嗪－3？2？321氟哌啶醇－3？1－1－－甲硫达嗪23？2？321氯氮平21231332奥兰扎平22132232奎的平11？1？322Sertindole121322－1利培酮－31313－－受体阻滞作用与临床效应受体治疗作用副作用D1减轻EPSD2抗阳性症状EPS、泌乳D4抗阳性症状5HT2A抗阴性症状5HT2C体重增加α1镇静心血管问题α2减轻抑郁性问题M减轻EPS中枢、外周抗胆碱能反应H1镇静、抗焦虑过度镇静、体重增加阳性症状：典型与非典型药物１、阳性症状的神经化学基础中脑边缘系统DA功能亢进２、D2亲合力与抗阳性症状效能正相关３、一般有效率：50－70%４、无确切的证据说明：非典型药物对阳性症状的效果优于典型药物５、氯氮平：可能是一个例外，对阳性症状作用强大，可能与D4阻滞有关阳性症状：典型与非典型药物典型抗精神病药治疗无效时，换用非典型抗精神病药后的有效率氯氮平：50－70%利培酮：5－30%奥兰扎平：5－30%奎的平：缺乏资料Meltzer等，2000阴性症状：临床表现１、快感缺乏２、情感平淡３、意志缺乏４、始动性丧失５、社交退缩阴性症状：分类１、原发性：疾病过程固有的症状２、继发性：继发于阳性症状、EPS抑郁及躯体问题等３、缺损状态：持续性阴性症状阴性症状：可能的神经化学机制１、中脑皮质系统DA功能不足２、中枢5HT功能不足３、中枢兴奋性氨基酸功能不足４、神经肽功能低下５、其他：前额叶活性相对低下等阴性症状：典型药物的效果１、典型药物对阴性症状缺乏疗效甚至恶化阴性症状２、可能的原因对中枢5HT传递活动直接影响甚微抑制中脑皮质系统DA活动其他阴性症状：非典型药物的效果１、非典型药物能改善阴性症状，但问题是它们是否只能改善继发性阴性症状２、有资料显示，氯氮平、利培酮、奥兰扎平能改善原发性阴性症状Meltzer等，2000阴性症状：非典型药物利培酮１、改善额叶5HT功能增加突触间隙5HT浓度２、改善中脑皮质系统DA功能通过抑制5HT，减轻对该系统的抑制３、前额叶活性相对低下血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量HertelP,etal.Neuropsychopharmacology1997;17:44-55HoneyGD,etal.SchizophrRes1999;36:223阴性症状：典型与非典型药物治疗阴性症状的一线药物１、利培酮２、舒必利３、奥兰扎平认知功能：评定指标１、工作记忆２、持续注意３、执行功能４、视觉加工５、空间操作记忆６、口语流利度认知功能损害：可能的机制神经发育障碍假说１、发生：31周以后两岁以内前额叶、颞叶内侧结构发育的关键时期２、证据病理学：神经细胞数量减少、分布异常、排列紊乱，无胶质细胞增生影像学：部分脑区活性相对低下血流量、耗氧量、糖消耗量等RobertsGW.BrJPsychiatry1991;158:8-13.认知功能损害：可能的机制中枢胆碱能功能低下假说１、原发性：神经发育等２、继发性抗胆碱能药物镇静催眠药等认知功能：典型抗精神病药可能改善：注意力的某些指标不能改善：执行功能工作记忆口语流利度视觉记忆精细运动功能反而恶化：记忆（抗胆碱能作用）认知功能：氯氮平１、改善下列认知功能指标注意力口语流利度执行功能视觉运动速度２、不能改善：工作记忆，空间记忆３、6周时症状改善，6个月时显著改善12－24个月时维持改善状态Meltzer等，1994，1999认知功能：新型非典型药物１、在改善认知功能方面优于典型药物２、利培酮、奥兰扎平、奎的平都能改善认知功能的不同方面３、奥兰扎平、奎的平对认知功能的影响与氯氮平相似４、利培酮存在某些不同的方式，改善短程记忆效果更佳Meltzer等，2000认知功能：利培酮１、显著改善工作记忆执行功能注意力２、可能改善语言学习记忆KeefeRSE,etal.SchizophrRes1999;25:201-222认知功能：奥兰扎平１、显著改善语言学习记忆口语流利度执行功能２、不能改善注意力工作记忆视觉学习视觉记忆KeefeRSE,etal.SchizophrRes1999;25:201-222稳定心境：典型与非典型药物１、典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率：9－13%２、非典型药物有证据表明：利培酮、氯氮平、奥氮平具有心境稳定作用，可能降低分裂症患者抑郁或自杀的发生率难治病例：典型与非典型药物难治病例的确认两种不同化学结构的药物通常有效治疗剂量足够的治疗时间：12周但仍然缺乏治疗反应刘铁榜等.临床精神病学杂志2000;10:114-116难治病例：典型与非典型药物１、首选：氯氮平２、联合措施：ECT、碳酸锂、罗拉等３、其他选择有限的资料显示，利培酮、奥兰扎平可能对难治性病例有效难治病例：利培酮的疗效Bondolfi等（1998）的研究研究方法：随机、双盲、对照研究研究对象：利培酮组、氯氮平组各43例平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克观察时间：8周评定指标：PANSS减分20%或以上研究结果：利培酮组有效率67.0%氯氮平组有效率65.0%BondolfiG,etal.AmJPsychiatry1998;155:499-504精神分裂症：衡量疗效的指标１、精神病理学：阳性症状，阴性症状情感症状，解体症状，认知功能２、社会功能：职业、社交、家庭等３、生活质量：主观、客观４、自知力与依从性５、主观改善体验６、家庭负担：经济、照顾等刘铁榜等，临床精神病学杂志2000；10：114-116决定长期预后的关键指标１、阴性症状２、认知损害注意：不是阳性症状Harvey等，1997；Velligan等；1997抗精神病药：平均远期缓解率1910年：30%1920年：25%1930年：35%1940年：37%1950年：36%1960年：50%1970年：52%1980年：48%1990年：37%HegartyJD,etal.AmJPsychiatry1994;151:14090%10%20%30%40%50%60%19101930195019701990年复发率：典型与非典型药物１、典型药物依从治疗者：10－20%不依从治疗者：20－30%２、非典型药物研究显示，氯氮平、利培酮、奥兰扎平能显著预防复发复发率：利培酮与氟哌啶醇利培酮组氟哌啶醇组例数177177平均治疗时间（天）364（1-799）224（2-794）日剂量（毫克）4.9±1.911.7±5.0平均复发时间*452.2±17.7391.3±21.8一年复发率（%）*23.234.6总复发率（%）*25.439.9EPS：临床类型１、急性肌张力障碍：数小时后２、药源性焦虑或静坐不能：数日后３、药源性帕金森氏综合征：数周后４、迟发性运动障碍：数年后５、迟发性肌张力障碍：数年后６、其他：恶性症状群等EPS：典型与非典型药物１、典型药物EPS常见且严重２、使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生率与安慰剂相似３、程度重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度：氯丙嗪、奋乃静轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无：氯氮平、奥兰扎平TD：典型与非典型药物１、典型药物TD的发生率显著性地高于非典型药物２、TD年发生率：典型药物：5%左右非典型药物：1%以下CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-S58TD：典型与非典型药物三项对照研究奥兰扎平：894例，日量20毫克，247天氟哌啶醇：261例，日量20毫克，203天TD发生率奥兰扎平组：1%氟哌啶醇组：5%两组差异具有显著性CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-S58过度镇静：被滥用的大棒机械约束：暴力的物理约束：暴力的化学约束：温柔的陷阱过度镇静：典型与非典型药物１、镇静作用有时是治疗追求的目标急性兴奋状态焦虑、激越严重失眠２、达成目标的手段具有镇静作用的抗精神病药苯二氮卓类非药物手段：ECT等过度镇静：典型与非典型药物１、作为不良反应的过度镇静阴性症状为主者无兴奋、焦虑及失眠症状维持治疗阶段２、临床意义妨碍社会功能不依从治疗的重要原因复发风险增大过度镇静：典型与非典型药物重度：氯氮平、中度：氯丙嗪、甲硫达嗪轻度：奥兰扎平几无：利培酮、奋乃静、氟哌啶醇舒必利高催乳素血症：典型与非典型药物１、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关２、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪轻度：氟哌啶醇、奋乃静几无：氯氮平、奥兰扎平３、高催乳素血症：功过评述体重增加：标准１、尚无一致认可的标准２、美国FDA：较基础测量值增加≥7%３、Greenberg等(1999)：增加值≥5%SachsGS,GuilleC.JClinPsychiatry1999;60(suppl21):16-19GreenbergI,etal.JClinPsychiatry1999;60(suppl21):31-36体重增加：可能的机制机制尚不十分清楚社会因素：养病（活动少，营养多）疾病因素：运动不足、食欲亢进等药物因素：高催乳素血症（D2）刺激食欲（D2、5HT2C、H1)镇静效果(H1、α1)AmeryA,etal.IntJPsychClinPract1998;2:S43－49体重增加：排行榜重度：氯氮平、奥兰扎平中度：甲硫达嗪、色汀度、氯丙嗪轻度：利培酮、氟哌啶醇、氟奋乃静AllisonDB,etal.EurNeu