抗结核药物

抗结核病药antituberculosisdrugs现在普遍认为，结核病灶中存在4种不同状态的菌群，A群为持续生长繁殖菌，B群为间断繁殖菌，C群为酸性环境中半休眠状态菌，D群为完全休眠菌。一线抗结核药物并非对所有代谢状态的细菌有效，例如链霉素对C群菌完全无效，只有吡嗪酰胺对此菌群作用最强。B、C群结核菌可保持在体内很长时间，化疗药物应使用足够的疗程才能杀灭。国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合剂）共11种。包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇、利福喷汀、链霉素、丙硫异烟胺以及异烟肼利福平吡嗪酰胺，异烟肼利福平和异烟肼对氨基水杨酸钠复合制剂。抗结核病药分类第一线抗结核药：-药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素。-特点：疗效好，毒性低-应用：能有效治疗大部分结核病人。第二线抗结核药：-药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福定等。-特点：或疗效较差、或毒性较大-应用：用于对一线抗结核药产生抗药性或不能耐受的患者。异烟肼（INH，isoniazid，又称雷米封rimifon）特点：高效、低毒、方便、价廉，仅对结核杆菌有效抗菌机制：抑制结核杆菌DNA和细胞壁合成，并且抑制分枝菌酸的合成（分枝菌酸是结核杆菌细胞壁所特有的重要成分，其减少会使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡）体内过程-口服、注射均易吸收；-组织穿透力强，分布广（对细胞内外结核杆菌均有效，可渗入干酪化组织及空洞中，在脑脊液、腹水、胸水中均有较高浓度）-经乙酰化代谢失效：快代谢型/慢代谢型。常用剂量：成人每日300mg（或每日4～8mg/kg），一次口服；小儿每日5-10mg/kg（每日不超过300mg）。临床应用各种类型结核，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。单用时结核杆菌易产生耐药性（单用3个月后痰菌耐药率可达70％），如与其他抗结核药联用，则能延缓耐药性的发生，此药能杀死细胞内外生长代谢旺盛和几乎静止的结核菌，是一个全效杀菌剂。不良反应-本药常规剂量很少发生不良反应，加大剂量时偶见周围神经炎（与VitB6缺乏有关）、中枢神经系统中毒（兴奋或抑制）-肝损害血清丙氨酸氨基转移酶升高）：老人及慢代谢型者、嗜酒者多见。-其他：变态反应、胃肠反应。利福平(rifampicin，RFP)抗菌机制：特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍RNA合成抗菌谱:对结核杆菌、麻风杆菌可发挥杀菌作用。抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强。广谱（对G+、G-、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用）。体内过程：口服吸收快而完全。分布广，脑脊液可达有效浓度。穿透力强，能进入细胞，结核空洞在肝代谢，可诱导肝药酶一般用量：10～15mg/kg·日，清晨空腹一次口服，疗程6～12个月。与异烟肼合用时，剂量宜偏小，不超过10mg/kg·日。临床应用主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病利福平对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核菌（A、B、C菌群）均有作用，常与异烟肼联合应用。不良反应胃肠道刺激症状；少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、转氨酶升高。有肝病或与异烟册合用时较易发生；个别人出现乏力、头痛、头晕、嗜睡、共济失调、视力模糊.乙胺丁醇（ethambutol）特点：毒性小，耐药性产生慢，安全性最好抗菌作用：对繁殖期的结核杆菌作用较强、抑菌。应用：与其他抗结核药物联用时，可延缓细菌对其他药物产生耐药性。对链霉素、INH耐药的结核杆菌仍有效。细胞内/外均有抗菌作用。常用剂量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改为15mg/kg，疗程6个月～1年。不良反应：最严重的毒性反应－球后视神经炎，一旦停药多能恢复。治疗期间应定期查视野和视力。吡嗪酰胺（pyrazinamide）在中性环境无活性,只在微酸性(pH值5.0)环境可杀灭结核分枝杆菌。为半效杀菌剂。口服迅速吸收，分布于各组织与体液，经肝代谢、尿排泄。剂量：每日1.5g，分3次口服，单用易产生耐药性。偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适及肝损害等不良反应。用低剂量、短程疗法，不良反应明显减少。链霉素（streptomycin）为广谱氨基糖苷类抗生素，对结核菌有杀菌作用，阻碍蛋白合成，能干扰结核菌的酶活性。对细胞内的结核菌作用较少。剂量：成人每日肌肉注射1g（50岁以上或肾功能减退者可用0.5～0.75g）。间歇疗法为每周2次，每次肌注射1g.妊娠妇女慎用。为最早用于抗结核病的药物，单用毒性较大且易产生耐药性，但与其他药物合用可减低用量从而使毒性反应发生率降低，并且减低耐药性的发生。现仍作为一线药应用。主要在联合用药中应用（如四联），治疗各种严重的或危及生命的结核分枝杆菌感染，特别是结核性脑膜炎、粟粒性结核和重要器官的结核感染。链霉素的主要不良反应为第8对颅神经损害，表现为眩晕、耳鸣、耳聋、严重者应及时停药，肾功能严重减损者不宜使用。其他过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎、药物热等，过敏性休克较少见。其他氨基糖苷类抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等虽亦有抗结核作用，但效果均不及链霉素，不良反应相仿。对氨水杨酸（PAS）抗菌机制与磺胺类相似：其抗菌作用可能在结核菌叶酸的合成过程中与对氨苯甲酸（PABA）竞争，影响结核菌的代谢。仅有弱抑菌作用，无杀菌作用，只能抑制结核杆菌生长且抑菌能力低。单用价值不大；不易产生耐药性，主要与异烟肼或链霉素合并使用以延缓耐药性的产生和增强疗效。吸收快，分布广，但不易入脑脊液及细胞内；剂量为150～200mg/kg·日，每天总量不超过8g，分3～4次，饭后半小时服，疗程一般为6个月。毒性小，但不良反应发生率高，包括胃肠反应；肾损害；过敏；甲状腺肿大。抗结核病药的用药原则早期用药：尽早用药，此时细菌生长繁殖旺盛，代谢活跃，对药物敏感；病灶供血丰富，药物也容易渗入发挥作用；同时患者身体抵抗力也强，及早用药病变易控制，有利于治愈。联合用药：一般使用2-4种药，主要是为了增强抗菌效果、延缓细菌耐药、减少不良反应、交叉消灭耐药菌株坚持全疗程规律用药：也就是适量、规律、全程用药。用药量大非但造成浪费，且易产生毒副反应；用药量不足，达不到抑菌、杀菌浓度，疗效不好，还容易产生耐药性。肺结核用药分两个时期，一是开始，选用强有力的药物无间断治疗，使症状尽快消失，痰菌转阴，病情明显好转，此期需3-6个月，也叫强化阶段。二是根治，根据病情联合或单用一种药作彻底治疗，以巩固疗效，防止复发，此期约需6-18个月，也叫巩固治疗阶段。化疗方案短期疗法(6—9个月)-利福平和异烟肼联合（R+H），用于单纯性结核的初治。-病情严重应采用三联甚至四联。（R+H+S+E）。长程疗法或间歇疗法-传统的治疗方案（S+H+PAS），18-24个月。-急性期每日用药，巩固期间歇用药。结核药物的肝损害抗结核药物的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、关节损害、神经系统反应、过敏反应、血液系统反应、肾损害等，其中以胃肠道反应所占比例较大，肝损害最为重要，其它不良反应少见。常规治疗剂量时一般不发生严重肝损害。以前对药物性肝损的治疗首先考虑停药，有的学者建议，发现肝功能损害后立即停用所有的抗结核药物，然后在密切监视下一种一种地投予抗结核药，根据病情和药物反应确定用药方案。现在认为，抗结核药物引发的肝功能损害大多数并不需要停药。中等程度的可逆性转氨酶升高的发生率约为15-30%，停用所有抗结核药，会使10-20%患者的治疗不必要地被中断，并可能增加耐药分支杆菌形成。１．单项转氨酶升高者一般为药物的毒性反应或肝脏对药物的一时性不适应，大多不需更改方案。单项转氨酶轻至中度升高持续2周以上者可在使用护肝药如护肝片、葡醛内酯、水飞蓟宾、双环醇、还原型谷胱甘肽（泰特）的情况下继续原方案治疗，也可适当减少用药种类（包括非抗结核药物）或减少某1到几种药物的剂量或延长用药间隔时间2．RFP中毒性肝损害引起凝血因子异常者，可以补充维生素K，促进Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的合成。若纤维蛋白原含量低，只补充维生素K效果不明显，可勺情使用新鲜全血或血浆，也可酌情应用凝血酶原复合物PPSB（健康人血浆精制而得的冻干制剂）。3．重度转氨酶升高或伴黄疸时应慎重考虑。大多主张及时停用抗结核药物。４．低蛋白血症者及时适当补充白蛋白。５．药物过敏性肝损害的治疗主要见于药物引起的三型变态反应，少数见于二型或四型变态反应。通常需要停用所有在用的药物，酌情使用糖皮质激素，待过敏反应表现过去后，在征得家属和病人同意的前提下再逐个试用抗结核药物。试用过程中必须做好随时抢救的准备。总的来说，抗结核药物的不良反应不多见，一般不影响短化的推广应用，但应引起注意，一旦出现药物不良反应就要及时和医生联系，在医生指导下采取相应的措施，如减少抗结核药物的剂量或加用相应的辅助药物，必要时可以暂时停用抗结核药物，但要有医生的指导，以免结核病恶化。耐药结核WHO推荐在正确管理下耐多药结核病的治疗方案：按药物的种类分为一线抗结核药（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）、注射用药物（链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那）、喹诺酮类药物（环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）、二线抗结核药（对氨水杨酸钠、环丝氨酸、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺），可同时在每一类药物中选用某种药物，治疗18~24个月，其中注射用药物疗程6个月。常用抗结核药物的名称、英文全称、缩写及代表字母抗结核药物名称英文全称缩写代表字母异烟肼IsoniazidINHH利福平RifampicinRFPR链霉素StreptomycinSMS吡嗪酰胺PyrazinamidePZAZ乙胺丁醇EthambutolEMBE对氨基水杨酸Paza-aminosalicylatePASP丙硫异烟胺(1321Th)ProtionamidePTH1321Th乙硫异烟胺(1314Th)Ethionamide1314Th卡那霉素KanamycinKMK丁胺卡那霉素AmikacinAMKA卷曲霉素CapreomycinCPMC氨硫脲ThioacetazoneTb1T利福喷丁RifapentineRFTRt氧氟沙星OfloxacinOFLXO左氧氟沙星LevofloxacinLVFXL帕司烟肼DipasicDipD紫霉素ViomycinVMV环丝氨酸CycloserineCSCs利福布丁RifabutinRFBRb