恶性肿瘤与血栓20131130.ppt

恶性肿瘤与血栓中山大学肿瘤医院血栓性疾病的范围动脉血栓栓塞性疾病：包括急性冠脉综合征、心房颤动、动脉缺血发作、脑卒中等；静脉血栓栓塞性疾病：静脉血栓栓塞症（VTE）包括肺血栓栓塞症（PTE）和深静脉血栓形成（DVT）。恶性肿瘤患者血栓栓塞静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)肺栓塞症(pulmonarythromboembolism,PE)VTE=DVT+PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。静脉血栓栓塞症（VTE）——主要的致死性疾病之一每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4－5倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达39%3DVT:老年患者中年死亡率达21%3PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病41.ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.2.Anderson,etal.ArchInternMed1991.3.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.4.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.血栓形成肿瘤患者的隐形杀手恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率45~55%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也非少见。恶性肿瘤患者易患VTE的因素RudolfVirchow(1821-1902)静脉血淤积血小板异常肿瘤病人的高凝状态血管壁损伤Virchow’s理论肺血栓栓塞症——“多发而少见”有效干预往往能够取得良好疗效所有VTE患者约20%发生于肿瘤患者10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤肿瘤患者新发VTE风险高15%的肿瘤患者有症状的VTE肿瘤患者血栓形成的风险增加4.1倍接受化疗的患者风险增加6.5倍肿瘤手术患者VTE发生率高达40％肿瘤与VTE发生密切相关HillenAnnOncol2000GeertsWHetal.Chest2004;126(3Suppl):338S-400SPrandoniP.Blood1992;100:3484-8病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。临床诊断：化疗后肺感染，左心衰竭。进行局部解剖死因：肺静脉栓塞。致残率增加致死率增加VTE复发风险增加并发出血肿瘤治疗延迟增加医疗花费肿瘤患者并发VTE后果严重恶性肿瘤合并VTE死亡风险高一旦合并VTE，病死率增加2-8倍9%的恶性肿瘤患者死于VTE肿瘤合并VTE死亡风险增加4倍猝死患者的尸检：PTE的检出率45-55%HillenAnnOncol2000GeertsWHetal.Chest2004;126(3Suppl):338S-400SPrandoniP.Blood1992;100:3484-8肿瘤患者的VTE风险更高合并肿瘤的肺栓塞预后不良——我们的结果恶性肿瘤患者VTE复发率高肿瘤患者非肿瘤患者VTE初发风险4-6(倍)1VTE复发风险3(倍)1术后VTE风险2(倍)1死亡率(伴有VTE)4(倍)1Heitet.al.ArchIntMed2000;160:809-815Prandoniet.al.Blood2002;100:3484-3488;Whiteet.al.ThrombHaemost2003;90:446-455;Sorensenet.al.NewEnglJMed2000;343:1846-1850);Levitanet.al.Medicine1999;78:285-291;Khoranaet.al.JThrombHaemost2007;5:632-4恶性肿瘤患者处于高凝状态高凝状态TNF、IL-1血小板的黏着和聚集单核和内皮细胞产生TF活化凝血因子VIIa和Xa发生机制：Virchow’s三要素Geertsetal.Chest.2004;126(suppl):338S-400S.凝血激活产生促凝血因子雌激素应用家族史肾病综合征输血易栓症肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应手术DVT病史肿瘤放疗或化疗肿瘤直接相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮高龄40years制动肿瘤压迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭瘫痪卧床血液高凝状态血管内皮损伤静脉血流淤滞危险因素：肿瘤易发VTE的三要素Geertsetal.Chest.2004;126(suppl):338S-400S.高龄、种族并存疾病肥胖、感染、肺部疾病肾脏疾病、动脉血栓既往VTE病史遗传致栓基因突变血小板增高原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）疾病分期（诊断后的最初3～6个月肿瘤近期转移）近期大手术化疗激素治疗靶向治疗促红细胞刺激因子治疗留置中心静脉置管患者因素肿瘤因素干预因素手术与化疗增加VTE的发生风险急性损伤血管壁非急性损伤内皮组织抗凝抑制物减少蛋白S、蛋白C和抗凝血酶III减少);血小板活化FalangaA.AnnOncol2005;16:696–701.不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（%）恶性脑膜瘤（n=75）24.0宫颈癌（n=75）（DDP+EPO+放疗）22.6前列腺癌（n=30）17.0宫颈癌（n=53）（DDP+EPO+放疗）13.0卵巢癌（n=47）10.6生殖细胞肿瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金病（n=177)6.0肺癌（n=537）4.4宫颈癌（n=72）（DDP+放疗）2.7注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者发病机制高凝状态血液淤滞血管壁损伤肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮Virchow’s理论癌症手术患者VTE发生率高达40％癌症患者相关VTE风险因素危险因素VTE发生率癌症手术20－40％中心静脉导管3－21％无行动能力14％化疗8－10％激素治疗2％HillenAnnOncol2000预防与治疗：临床问题住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗？手术患者是否需要围手术期VTE预防？恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药物？恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？LymanGH,etal.JClinOncol25:5490-5505.所有肿瘤住院患者（卧床≥4天），如无禁忌，应进行预防性抗凝，并应贯穿整个住院期间有VTE既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素麻醉时间＞2小时，晚期癌症，卧床≥4天，年龄≥60岁在开始血栓预防之前，应确认是否有抗凝禁忌：完整病史和体检，血细胞计数（CBC）和血小板计数凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（aPTT）肾功能监测：肌酐清除率预防问题合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗先给予3~6月LMWH治疗续以VKA或LMWH终生治疗或直至肿瘤被清除随机化后天数05101520250306090120150180210复发性VTE(%)风险下降52%p=0.0017低分子肝素VKALeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153复发性VTE在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效结果达肝素n=336VKAn=336p值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fisher’sexacttest.LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更安全ACCP9版指南对于肿瘤预防VTE的建议肿瘤患者对于无VTE危险因素（既往血栓栓塞病史、卧床、激素治疗、服用血管再生抑制剂及镇静剂）的患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。对于有VTE危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用LMWH或LDUH预防血栓（2B级）。对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。HolbrookA.Chest,2012,141(2Suppl):e152S-e184S.ACCP-9版指南对于肿瘤合并VTE的建议下肢DVT合并恶性肿瘤的患者出血风险为低~中度，推荐长期抗凝治疗（1B级）有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级）建议应用LMWH，而不是VKA长期抗凝治疗（2B级）；无法应用LMWH治疗的患者，建议使用VKA，而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗（2B级）HolbrookA.Chest,2012,141(2Suppl):e152S-e184S.肿瘤患者与VTE关系密切特发性肺栓塞患者需要筛查肿瘤恶性肿瘤的病者需警惕合并肺栓塞肿瘤标记物筛查的重要性预防可显著降低由于VTE发生VTE防治应作为肿瘤患者综合治疗重要内容肿瘤合并VTE的防治至关重要诊断：临床表现典型症状浅表血栓性静脉炎(SVT)深静脉血栓形成(DVT)肺栓塞(PE)•局部触痛、红斑•坚硬条索•超声检查DVT阴性•疼痛•静脉血栓所致同侧肢体远端水肿，沉重感，或锁骨上区水肿•不明原因呼吸急促•胸痛•心动过速•情绪不安•晕厥•氧饱和度下降诊断：实验室检查血常规，PT，aPTT血清肌酐D－二聚体（D-Dimer）对确诊PE-DVT价值不大（D-二聚体异常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌症、近期手术）不推荐D-二聚体作为肿瘤患者的PE诊断诊断：影像学检查DVT/SVTPE•静脉超声多普勒静脉超声检查是初步诊断DVT的首选静脉影像学方法。多普勒超声可以进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，目前认为血管加压检查评估更权威。•CT扫描•MRI•静脉造影•CT血管造影（CTA）初步诊断PE的首选成像方法•VQ扫描•肺血管造影（目前很少用）•胸片诊断：风险评估治疗相关性风险因素大型手术中心静脉插管/IV插管化疗，特别是使用：贝伐单抗沙利度胺/来那度胺加高剂量地塞米松外源性雌激素复合物激素替代治疗（HRT）避孕药他莫昔芬/雷洛昔芬己烯雌酚肿瘤患者的VTE风险因素•如果可调整的风险因素–吸烟、烟草–肥胖–活动水平/运动量•多发性骨髓瘤因素–M蛋白1.6g/dL–进展性–高粘状态目前主要抗凝药物普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90％严重出血并发症较少，较安全维生素K拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂－磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良抗凝药物作用的靶点X因子Xa因子II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制剂低分子肝素普通肝素维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR≥2。中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：－近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗－无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者