心脏内分泌

心脏的内分泌功能讲授人:许建平副教授中南大学基础医学院生理学系2004年4月研究简史1956年Disch电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊的颗粒1979年DeBold实验证明:心房细胞提取物具有强大的利Na+、利尿作用1981年提纯数十个氨基酸组成的多肽，命名为心房利尿多肽（atrialnatriureticpolypeptide,ANP)1964年Palade发现心房肌细胞含类似激素分泌颗粒1976年Marie发现其与钠水负荷有关1984年克隆ANP的cDNA1987~1989年克隆其受体cDNA，表达受体，分离出ANP家族其他成员后来发现：心肌细胞还能合成分泌RAS心内膜内皮细胞：内皮素、血管加压素、5－HT、ATP新近发现：ECRF（NO)、延长心肌收缩因子（Endocardin）1988年，Sudoh从猪脑组织中分离脑利尿肽（BrainNatriureticPeptide，BNP），后来证实人类心肌组织中也存在BNP，主要存在心室，心房只含有少量BNP。与ANP相似，有低分子量BNP-32和高分子量pro-BNP（-BNP）半衰期长23分钟一、心房肽（一）名称心房肽atriopeptin心房利尿钠肽atrialnatriureticpeptideANP心房钠尿肽、心房利钠肽心钠素cardionatrin心房利钠多肽atrialnatriureticpolypeptideANP心房利钠因子atrialnatriureticfactorANF人的ANP生物学特征-ANP3KD28AA短（3分钟）-ANP5KD56AA中-ANP13KD126AA长种类分子量氨基酸残基半衰期心房肌细胞主要含-ANP-ANP-ANP膜蛋白酶无活性氨基端片段-ANP特定条件下-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-S－S-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-GlyGlyGlyGlyGlyPheArgArgMetAspIleAlaGlnSerLeuN端C端（二）结构（人－ANP）17AA环N末端越长，排Na＋利尿效果越好C末端Phe-Arg为血管松弛效应必须片段ANP基因定位：1号染色体（1p36）3个外显子2个内含子（三）ANP含量与释放1.ANP含量心房肌细胞：含ANP分泌颗粒600／细胞、直径0.3m右房左房2.5倍大鼠心房总量约为20g左房：5.7±0.5g右房：13.3±1.3g我国汤健等：心房大鼠：0.32±0.05pmol/mg蛋白质人：0.2±0.8pmol/mg蛋白质血浆大鼠：50±1200pg/ml人：10.0±3.1pg/ml～508±62pg/ml部位ANP（nmol/g）右心房40.3±3.5左心房22.4±1.9右心室0.29±0.06左心室0.17±0.03室间隔0.12±0.02心脏不同部位ANP的含量部位ANP（pmol/g)右上叶1.2±0.3右中叶0.9±0.1右下叶0.9±0.1左上叶0.9±0.1左下叶0.6±0.1肺不同部位ANP含量不同体液中ANP含量ANP(pg/ml)种类血液50~150、腹腔液0.5~2.4脑脊液2.3~3.62.引起ANP释放的因素：•机械性因素：扩张右心房或右心房，灌流速度增加•体液因素：ACh、NA、Vasopressin、高血K＋、糖皮质激素、甲状腺素、Adr3.ANP的合成：前肽原12425129145152信号肽活性肽25129145152SSSS活性肽152AA128AA2ArgANPⅣ或－ANP不同ANP前肽原的AA残基数不同ANPⅠ：116～150ANPⅡ：120～150ANPⅢ：120～149ANPⅣ：126～150ANP受体A、B型受体（高亲和力）：A型主要分布大血管，B型主要分布脑组织，cDNA为2895bp，一个亚单位组成，Mr120kD，通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用，降低细胞内钙→排钠、利尿、舒张血管C型受体（低亲和力）：主要分布于肾脏，cDNA为1500bp，由496AA组成的受体蛋白，二个亚单位组成，每个亚单位Mr为65KD，不能通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用；介导ANP的清除（四）ANP受体ANPR－A、BANPR－C作用形式与GC偶联不与GC偶联结构单体二聚体分子量120KD65KD2结合ANPANP降解片段cGMP产率高低分布肾上腺肾小球血小板肾小球内皮血管平滑肌内皮血管平滑肌功能利钠舒血管调节ANP抑制醛固酮ANP的清除机制1.与清除受体ANPR-C结合→内在化→溶酶体水解→ANPR-C再循环。2.酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓肽酶）对ANP降解。降解速度：肾﹥肝﹥肺﹥血浆3.通过尿、胆汁排泄（五）ANP生物学作用1.对心血管系统的作用ANP1.舒张血管2.降低心输出量3.抑制RAAS4.对抗NE5.刺激迷走神经、激活心化学感受器6.促激肽释放酶释放、活化激肽释放酶－激肽系统BPANP鸟苷酸环化酶GTPcGMPPLC磷脂IP3↓VSM内质网钙释放↓胞浆钙↓Ca2+－ATPaseCa2+泵出↑移入内质网↑胞浆钙↓cGMP依赖式蛋白激酶激活肌球蛋白轻链脱磷酸化血管舒张ANP心肺感受器迷走N心血管中枢HR↓SV↓ANP原发性或继发性出球A收缩入球A舒张肾小球Cap压↑肾小球滤过系数↑破坏球管平衡GFR↑冲蚀内髓内髓渗透压↓舒张血管RPF↑RAAS集合管Na重吸收排钠利尿2.对肾脏的作用3.ANP对其它容量调节激素的作用•抑制醛固酮合成：抑制肾上腺细胞的基础醛固酮的合成，拮抗激动剂（ANG、高钾、ACTH、双丁酰cAMP、forsklin、PGE2）刺激肾上腺球带分泌醛固酮。•抑制肾素分泌：ANP→入球A扩张→牵张刺激↓→近球细胞抑制→肾素分泌减少;ANP→GFR增加→小管液Na+增高→致密斑感受器抑制→肾素分泌减少;此外,ANP可直接抑制近球细胞•抑制垂体后叶血管升压素释放4.ANP在体液和电解质调节中的作用ANPV回流↑CVP↑细胞外液↑心房牵张↑心房牵张感受器兴奋ANP释放↑心肺感受器迷走N传入↑VP释放减少水排泄↑交感N传出↓血管舒张RAAS活动↓肾排Na+↑容量感受器感受刺激↓5.ANP对神经系统的作用•抑制下丘脑DA及其代谢产物的生成•抑制脑脊液生成（六）ANP与临床1.纠碱ANPGFR↑HCO3-滤过↑纠正慢性代谢性碱中毒2.调节电解质代谢ANP慢性肾衰钠水潴留↓临床上强利尿剂失钾,ANP利尿利钠不失钾ANP+抗菌素+化学制剂合用减轻肾毒性3.ANP对高血压的影响原发性高血压合并心功能不全者ANP受体数↓受体亲和力↓，对ANP反应性降低，血浆ANP升高大剂量ANP利Na＋、利尿、舒张血管降低心脏前、后负荷改善心功能二、心肌细胞内RAS1.肾素：20世纪70年代发现狗心肌细胞含肾素，肾素mRNA，右心房最高、心室其次、左房最低2.Angiotensinogen：心肌细胞含Angiotensinogen，比肾素含量多，其mRNA与肝脏相同（大多数动物心肌中可检测出ANGⅠ和ANGⅡ）3.血管紧张素转换酶（ACE）：离体心脏能将ANGI转换成ANGII4.ANGII－R：有高亲和力和低亲和力两种交感N+肾血流↓血Na+↓球旁细胞肾素肝AngiotensinogenAngiotensinⅠACEAngiotensinⅡ微A收缩微V收缩BP↑血量↑血管紧张素酶AAngiotensinⅢ肾上腺皮质球状带保Na+水排K＋aldosterone心肌细胞内RAS作用：1.正性肌力作用心肌ANGII自分泌心肌收缩力↑旁分泌促交感N末梢NE释放↑2.诱发心肌肥厚动物慢性给ANGII心肌肥大心肌RNA和蛋白质合成↑ACEI能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚3.心肌缺血心内ANGII诱发加重心肌缺血再灌损伤缺血性心律失常心肌细胞内RAS的调控肾素活性及其mRNA∝1Na+摄入量三、心内膜内皮分泌物质1.舒血管物质：ECRF（NO）2.Endocardin（延长心肌收缩因子）3.内皮素、血管加压素、5－HT、ATP再见