组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药-(2)

1组胺Histamine•组胺的生理作用•组胺的结构•组胺的生物合成•组胺的存在和释放•组胺受体2组胺的生理作用•重要的化学递质–在细胞之间传递信息–参与一系列复杂的生理过程3组胺的结构Histamine•4（5）-（2-氨乙基）咪唑4Histamine的生物合成NHNNH2NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶HistamineHistidine组氨酸5组胺的存在和释放•存在于肥大细胞中•组胺释放进入细胞间液–当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时–肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应6组胺受体受体组织作用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌收缩毛细血管松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩7抗组胺药物分类•组胺酸脱羧酶抑制剂•阻断组胺释放的抗组胺药色甘酸钠•受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂抗过敏药组胺H2受体拮抗剂抗溃疡药第一节抗过敏药（AntiallergicDrugs）9本节要点•H1受体拮抗剂的类型及特点•重点药物–马来酸氯苯那敏–氯雷他定–西替利嗪•非镇静性抗组胺药10抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22%美国过敏性疾病的发病率约为20％-40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％-20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘的患者接近2000万，世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。11OON哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物􀂃1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用􀂃开始H1受体拮抗剂研究XAr1Ar2H2C(CH2)nNR2R112亲脂性芳环部分NNONCN乙二胺类，哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类XAr1Ar2H2C(CH2)nNR2R1电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类13组胺H1受体拮抗剂分类•乙二胺类曲吡那敏；•哌嗪类西替利嗪；•氨基醚类苯海拉明；•丙胺类氯苯那敏；•三环类氯雷他定；•哌啶类咪唑斯汀14一、乙二胺类H1受体拮抗剂•基本结构：–Ar,Ar’可为苯基、取代苯基或杂环–R及R’常为甲基，也可环合成杂环。15•作用特点：–抗组胺作用弱于其他结构类型–具有中等程度的中枢镇静作用–可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。一、乙二胺类H1受体拮抗剂16乙二胺类代表药物NNNCH3CH3曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基17见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静NNOCOOHClCetirizine*西替利嗪（仙特明）哌嗪类代表药物乙二胺结构环化成哌嗪环18二、氨基醚类H1受体拮抗剂•基本结构：•在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到和基团是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用NOONRR'ArAr'19氨基醚类代表药物•苯海拉明–抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。–也用于晕动病的治疗（茶苯海明）–有明显的中枢镇静作用–常见嗜睡、头晕、口干等不良反应•ONCH3CH3苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分让我夜里睡的香？20NOCl氯马斯汀非镇静性抗组胺药氯马斯汀ClemastineONRR'ArAr'氨基醚类代表药物21三、丙胺类H1受体拮抗剂•基本结构：•运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用—CH—代替获得丙胺结构的化合物。NRR'ArAr'ONRR'ArAr'22三、丙胺类H1受体拮抗剂•作用特点：–丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。–与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。NRR'ArAr'23丙胺类代表药NCH3CH3NCl氯苯那敏（Chlorphenamine）17-CH331NHOOCN曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反＝1000顺NCH3CH3NR26R=H27R=Cl28R=BrCH330CH3N29NN17-17-17-17-阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静性抗组胺药24马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate􀂃扑尔敏氯苯吡胺化学名：NNCl3CH3CHOHOHHH*.OO12αγβ25马来酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*代谢：吸收迅速而完全􀂃排泄缓慢作用持久极性代谢物–N-去一甲基–N-去二甲基–N-氧化物26马来酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*作用：作用较强，用量少，副作用小用于过敏性疾病–鼻炎，皮肤粘膜的过敏–荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热–接触性皮炎–药物和食物引起的过敏性疾病副作用为嗜睡，口渴和多尿等。马来酸氯苯那敏•性质：•1、马来酸还原性•2、戊烯二醛反应•3、与枸橼酸-醋酐显色2728马来酸氯苯那敏的合成NCH3Cl2,Na2CO3CCl4NCH2ClNH2HClNH2N1)NaNO2,HCl2)CuCl2,HClNClBrCH2CH(OEt)2NaNH2,PhCH3N(OEt)2NClHCOOH,DMFNClCOOHCOOHNCH3CH3NCH3CH3COOHCOOHSandmeyer反应Leuckart反应Cl氯化缩合缩合成盐29Sandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃30Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺DMF醛酮的还原胺化31四、三环类化合物•基本结构•将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物•连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。YXNRR'NRR'ArAr'32四、三环类化合物•作用特点：–较强的H1受体拮抗作用–并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用•适用于过敏性疾病–荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它YXNRR'33NSCH3NCH3H3C异丙嗪PromethazineNCH3SNCH3O酮替芬KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定（Loratadine）NHNCl地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶Cyproheptadine三环类化合物代表药34三环类化合物代表药盐酸赛庚啶其盐酸盐含1.5个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。.HCl.1H2O12N35H1受体拮抗剂的发展•􀂃第一代H1受体拮抗剂•􀂃非镇静性抗组胺药–第二代非镇静性抗组胺药–第三代非镇静性抗组胺药36H1受体拮抗剂的发展•􀂃第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢–脂溶性较高–产生中枢抑制和镇静的副作用•选择性不够强–呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶37•非镇静性H1受体拮抗剂难以通过血脑屏障进入中枢–引入亲水性基团–克服镇静作用–西替利嗪•对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用–氯雷他定H1受体拮抗剂的发展38第二代非镇静性抗组胺药•目前世界抗过敏药市场主要份额由•UCB的西替利嗪和先灵葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占据。•西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势39氯雷他定loratadine开瑞坦片先灵葆雅公司非镇静性长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药NNOOCl40氯雷他定loratadine开瑞坦片先灵葆雅公司•为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。•与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药NNOOCl42氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰胺化地氯雷他定43•2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐•将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代•选择性作用于H1受体作用强持久•第二代非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障•对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪44盐酸西替利嗪合成45哌啶类非镇静性抗组胺药左卡巴斯汀LevocarbastineNOONNNHNNONNF咪唑斯汀Mizolastine氮斯汀AzelastineONO依巴斯汀EbastineNNOClNNOHHOH特非那定Terfenadine46已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消NNHONNF阿司咪唑AstemizoleNOHHOH特非那定Terfenadine（息斯敏）47已撤销的非镇静性抗组胺药•1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定•2002年SFDA（国家食品药品监督管理局）要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用•2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。•现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。48抗组胺药构效关系1.Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．2.NR1R2一般为叔胺，也可为环的一部分3.X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R249抗组胺药构效关系3.n通常为2，芳环与叔氮原子距离为50～60nm4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。5.大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R250案例讨论•在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药，他还有有很多功课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？并指出药物结构特征。51.NClNOOOHOHNSCH3NCH3H3CNCOOC2H5NClAB.ONCH3CH3CH3HClDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论第二节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）53消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。54粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡的成因图攻击因子55各类抗胃溃疡药物抗微生物药物（幽门螺杆菌）加强保护因子的药物抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药粘膜保护药56一．抗酸药：氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠等各类抗胃溃疡药物抗酸药的特点：抗酸剂大多显碱性，机理为直接中和胃酸。要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁：腹泻氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸收57维U颠茄铝胶囊Ⅱ：本品为复方制剂，每粒含氢氧化铝140毫克，维生素U（碘甲基氮氨酸）50毫克，颠茄提取物