化疗导致的骨髓抑制及其处理]

化疗导致的骨髓抑制及其处理上海市肺科医院肿瘤科周彩存骨髓抑制的定义及分级定义：化疗导致骨髓造血能力下降，使外周血血细胞或其产物数量低于正常参考值。它是化疗最常见的剂量限制性毒性之一。严重的骨髓抑制不仅影响治疗，还可能导致并发症并危及患者的生命。常见骨髓抑制不良反应的分级（CTCAE4.0）12345贫血（g/L）LLN-100100-8080-65;有输血指征危及生命，需要紧急医疗救护死亡中性粒细胞减少（109/L）1.5-2.01.0-1.40.5-0.90.5白细胞减少（109/L）3.0-3.92.0-2.91.0-1.91.0血小板减少（109/L）75-9950-7410-4910粒缺性发热出现粒缺性发热危及生命，需要紧急医疗救护死亡化疗后骨髓抑制发生的规律及其意义一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2~3天后缓慢回升，至第21~28天恢复正常，呈U型。血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型。红细胞下降出现的时间更晚。骨髓抑制限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3~4周进行一次；涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于治疗决策；有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。骨髓抑制作用突出的常用化疗药物烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用较强。在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作用强于后者。紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用较强。拓泊替康的骨髓抑制作用很强，曾与卡铂联合用于大剂量化疗加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的抑制药物。贫血与骨髓抑制性化疗化疗药物可以通过直接损伤造血系统，包括骨髓中红细胞前体的合成而引起贫血。此外，特定的细胞毒性药物（如含铂药物）的肾毒性也可以通过减少肾脏合成的促红细胞生成素而引起贫血研究已经证实，患有肺癌和妇科恶性肿瘤的患者出现化疗引起贫血的发生率非常高特定细胞毒性药物可能在不断重复的疗程中蓄积，产生骨髓抑制作用，引起在之后的化疗周期中贫血的发生率稳步增加化疗药及方案相关贫血的发生率贫血的评价(NCCN指南2011)血红蛋白（Hb）≤11g/dL或低于基线≥2g/dL•CBC和指数•血涂片形态学根据指征，评价可能的贫血原因：首先检查网织红细胞计数和MCV然后考虑出血（便愈创木脂，内窥镜检查）溶血（Coombs试验、DIC检查、结合珠蛋白）营养（铁、总铁结合能力、铁蛋白、*B12、叶酸）遗传（既往史、家族史）肾（GFR60，低Epo）放射诱导的骨髓抑制根据指征治疗未发现原因考虑炎症性贫血或骨髓抑制性化疗导致的贫血*如果存在决定铁缺乏症（铁蛋白30ng/mL或转铁蛋白饱和度15%），考虑静脉或口服补充铁。如果4周后血红蛋白增加，则观察并定期再评价症状和风险因素，如果4周后血红蛋白未增加，见功能铁缺乏症途径风险评估和初次输血的适应症（NCCN指南2011）炎症性贫血或由于淋巴系统恶性肿瘤和实体瘤骨髓抑制性化疗导致的贫血无症状无显著合并症a无症状有合并症a或高风险•合并症心脏，包括充血性心力衰竭和冠心病慢性肺病脑血管病•合并症血红蛋白进行性下降伴有近期强力化疗或放疗症状性•生理性持续新的过速、呼吸急促、胸痛、运动时呼吸困难、头晕、晕厥、重度疲劳c妨碍工作和日常生活观察定期再评价考虑按照指南输注红细胞（见后）按照指南输注红细胞（见后）a当启动红细胞输注时，应当同时考虑合并症的严重程度以及贫血的严重程度。b癌症治疗功能评估（FACT）的疲劳（FACT-F）和贫血（FACT-An）分量表以及简单疲劳评估表（BFI）是评估患者报告疲劳的标准测定例子。ESA的使用（NCCN指南2011）有治愈意图的骨髓抑制性化疗a有治愈意图治疗的癌症例子：早期乳腺癌、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、睾丸癌、早期非小细胞性肺癌等不建议使用ESAs其余无其他可辨别贫血原因、骨髓抑制性化疗导致的贫血患者ba数项研究提示，当进行骨髓抑制化疗的小细胞肺癌患者接受ESAs时，可能不会增加死亡率。b见使用ESA与输注红细胞的风险与受益比较c见促红细胞生成素治疗-给药、递增和不良反应d既往有血栓症风险因素的患者，使用ESAs时发生血栓症的风险较高。如果考虑使用ESAs，评价血栓症的风险因素：血栓栓塞史、遗传突变、血液高凝状态、化疗前血小板计数升高、高血压、类固醇、长期制动、近期手术、多发性骨髓瘤的某些治疗、激素类药物等治疗的血红蛋白阈值和ESAs给药，与化疗诱导的贫血和慢性肾病不同e治疗的血红蛋白阈值和ESAs给药，与化疗诱导的贫血和慢性肾病不同考虑按照指南输注红细胞（见后）；或临床试验；或考虑获得患者的知情同意b,c,d,e，在REMS指南指导下，按照FDA的慢性肾病适应证/剂量/剂量调整，采用ESAs治疗癌症患者输注红细胞的适应证（NCCN指南2011）目标：预防或治疗携氧能力不足无症状性•血流动力学稳定的慢性贫血，无急性冠脉综合征输血目标是维持血红蛋白在7–9g/dL症状性•有血流动力学不稳定或氧运输能力不足证据的急性出血:输血目标是纠正血流动力学不稳定和保持充足的氧运输•症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血（血红蛋白＜10g/dL）:输血目标是根据需要，维持血红蛋白在8–10g/dL，以预防症状•急性冠脉综合征或急性心肌梗死背景中的贫血：输血目标是维持血红蛋白≥10g/dL接受ESAs患者中功能性铁缺乏症的处理（NCCN指南2011）铁研究：铁检查（血清铁、总铁结合能力、血清铁蛋白）功能铁缺乏症（铁蛋白≤800ng/mL和转铁蛋白饱和度＜20%）无铁缺乏症（铁蛋白＞800ng/mL和转铁蛋白饱和度≥20%）考虑IV补充铁a,b,c和促红细胞生成素治疗不需要IV或口服补充铁aIV铁有优越的有效性，应当考虑补充。口服铁更常用，但是不太有效。b评价IV铁与使用ESA的5项随机试验，纳入了血清铁蛋白数值范围≥100ng/mL至≤900ng/mL的患者。c没有充足的数据将IV铁视为功能铁缺乏贫血治疗的单一疗法。促红细胞生成素治疗-给药剂量和剂量递增（NCCN指南2011）初次给药无反应滴度递增剂量维持疗效阿法依泊汀150单位/kg，每周3次，皮下注射增加阿法依泊汀剂量至300单位/kg，每周3次，皮下注射增加阿法依泊汀剂量至60,000单位，每周1次，皮下注射或阿法依泊汀40,000单位，每周1次，皮下注射或阿法贝泊汀2.25mcg/kg，每周1次，皮下注射或阿法贝泊汀500mcg，每3周1次，皮下注射增加阿法贝泊汀至4.5mcg/kg，每周1次，皮下注射•应当调整每位患者的剂量，以维持足以避免红细胞输注的最低血红蛋白水平。•如果Hb达到避免输血所需的水平或在任何2周时间内增加1g/dL，对于阿法依泊汀，降低25%的剂量，对于阿法贝泊汀，降低40%的剂量。阿法贝泊汀100mcg固定剂量，每周1次，皮下注射或阿法贝泊汀200mcg固定剂量，每2周1次，皮下注射7或阿法贝泊汀300mcg固定剂量，每3周1次，皮下注射或阿法依泊汀80,000单位，每2周1次，皮下注射或阿法依泊汀120,000单位，每3周1次，皮下注射增加阿法贝泊汀至150-200mcg固定剂量，每周1次，皮下注射增加阿法贝泊汀至300mcg固定剂量，每2周1次，皮下注射6增加阿法贝泊汀至500mcg固定剂量，每3周1次，皮下注射说明书中的给药方案替代方案促红细胞生成素治疗的不良反应（NCCN指南中列举的分析结果）癌症患者生存缩短；血栓风险增加；高血压/惊厥；单纯红细胞发育不全静脉铁剂（NCCN指南2011）右旋糖酐铁葡萄糖酸亚铁蔗糖铁上述产品对治疗不耐受或口服铁治疗无效的铁缺乏患者、治疗在慢性肾衰竭患者和癌症患者中观察到的功能性铁缺乏症有益。要求试验右旋糖酐铁的剂量，对右旋糖酐铁敏感或有其他药物过敏的接受葡萄糖酸亚铁或蔗糖铁的患者，强烈建议。与右旋糖酐铁有关的大多数不良事件，发生在高分子量右旋糖酐铁（Dexferrume）中。推荐的右旋糖酐铁产品为低分子量右旋糖酐铁（INFede）。有活动性感染的患者不应当接受IV铁治疗。给予静脉铁产品的建议（NCCN指南2011）血小板减少•多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、GEMZAR、L-OHP等药物。•容易发生于脾亢、曾行放化疗或放射性核素内照射者。•血小板减少导致出血风险增加，化疗剂量下降或无法继续化疗，甚至死亡。化疗后血小板减少的护理对于血小板减少而言，护理与药物同等重要。应注意以下问题：•减少活动，防止受伤，必要时绝对卧床；•避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳；•减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替。•鼻出血的处理：如果是前鼻腔，可采取压迫止血。如果是后鼻腔，则需要请耳鼻喉科会诊，进行填塞；•颅内出血的观察：注意患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节律的改变。化疗后血小板减少的处理•对因处理:暂停化疗或化疗减量•刺激造血：IL-11、TPO•预防出血：输注血小板、减少创伤性出血机会IL-11的使用及其不良反应•预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后24-48小时开始。•治疗性应用：血小板减少时。•剂量：IL-1150μg/kgscqd。•停药指针：应用7-14天，或血小板计数恢复正常时及时停药。•心慌、心悸。有心衰、房颤、房扑病史的患者慎用。•血管渗漏综合征：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体重增加。不良反应单采血小板的使用•输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止在血小板最低阶段出血的发生。•如果患者有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板；•如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用。•一般而言，一单位单采血小板可提高血小板计数1~2万左右。•然而，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入后患者体内会产生抗体。重组人促血小板生成素（TPO）的应用及不良反应•TPO为特异性的巨核细胞生长因子，作用于血小板生成阶段的多个环节，能减少单采血小板的输入量和够缩短血小板降低持续的时间。•用法为300Iu/kg/d，（15000u/d）皮下注射，7天为一疗程。当血小板计数超过50×109/L可停用。•其不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故在有4度血小板减少历史的患者中预防性使用，其效果可能更好，有关的临床试验正在进行之中。不良反应•发热、寒战、全身不适、肌肉关节酸痛、头痛头晕、血压升高等•可造成血小板过度升高，治疗期间应密切随访血象，及时停药。•严重心脑血管疾病、患有其他血液高凝状态疾病、或合并严重感染者慎用。预防出血•输注血小板的适应症：--PLT5*109/L--PLT10*109/L，伴发热或出血症状•输注新鲜冰冻血浆：补充凝血因子•防止出血发生，避免用力擤鼻、刷牙、剃须，尽量减少创伤性操作，必要时可用药物推迟经期。•避免使用具有抗凝作用的药物。•预防性应用止血药。粒细胞减少•中性粒细胞下降易致感染，与其下降程度和持续时间有关。--ANC1.0*109/L，感染发生率呈比例升高。--ANC0.5*109/L，包括78%的败血症和90%的播散性真菌感染。--ANC0.1*109/L，持续3周所有患者感染，持续6周严重感染，死亡率达80%。由于患者在初始治疗时通常接受足量的化疗药物，因此在最初的几个周期中出现粒