多药耐药

肿瘤多药耐药性产生机制及其逆转的研究现状汇报人：李梦婷汇报日期：2012.4.13复发率高治疗困难tumor发病率高死亡率高drugMDR主要内容定义、分类、机制分类、比较、特点结构、生理功能、作用模式、逆转策略、逆转剂MDR耐药蛋白P-gP多药耐药(MultidrugResistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。原发性耐药获得性耐药featurenecessity原发性耐药肿瘤细胞固有的对化疗不敏感，如非小细胞肺癌，直肠癌获得性耐药肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，最后至肿瘤复发MDR的分类肿瘤耐药机制.TextinhereTextinhere细胞表面药泵蛋白外排DNA修复异常临床上对于肿瘤MDR及其预防与逆转的研究主要集中在药物转运泵上，药物转运泵即耐药蛋白凋亡通路阻滞药物作用靶点改变药物作用靶点改变DNA复制转录细胞分裂药物-酶-DNA复合物减少，药物失去效靶肿瘤药物重要作用靶点TopoⅡ酶转录水平活性降低，酶学特征改变DNA修复异常cancercellDNA损伤DNA修复系统活性升高drugcancercell凋亡通路阻滞cancercell细胞凋亡BCL-2、P53过表达drugcancercell肿瘤耐药机制.TextinhereTextinhere细胞表面药泵蛋白外排DNA修复异常临床上对于肿瘤MDR及其预防与逆转的研究主要集中在药物转运泵上，药物转运泵即耐药蛋白凋亡通路阻滞药物作用靶点改变耐药蛋白介导的MDRMDR有关的药物转运泵MDR1P-糖蛋白（MDR1，P-gP）乳腺癌耐药蛋白(BCRP）肺耐药蛋白（LRP）多药耐药相关蛋白（MRP）MDR有关的药物转运泵ABC类载体胞浆转运体P-gPBCRPMRPLRP的比较细胞表面药泵蛋白外排ABC类载体ABC转运蛋白(ATP—bindingcassette，ABC)。ABC转运蛋白是膜整合蛋白，它利用水解ATP的能量对溶质中各种生物分子进行跨膜单向转运，其转运的底物包括:糖、氨基酸、金属离子、多肤、蛋白质、细胞代谢产物和药物等。P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药机制。P-gP由4个基本结构域组成,2个跨膜区和2个位于细胞浆内的核苷酸结合区.核苷酸结合区参与ATP的结合和水解,而各由6个α跨膜螺旋组成的2个跨膜区联合构成了底物跨膜转运的通道.P-gP的结构P-gP生理功能（1）肿瘤细胞：耐药原因之一（2）正常体内：生理性屏障（肠上皮、脑血管内皮细胞、胆小管上皮细胞、胎盘合胞体滋养细胞）P-gP的作用模式（1）药物膜泵药物扩散进入细胞后，与P-gP结合，ATP水解提供能量，将药物从胞内排出，导致细胞内药物浓度不断下降，其细胞毒作用因而减弱至丧失。ATPADPoutin（2）疏水真空泵模型许多亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需的时间较长，在脂质双分子层之间便足以与P-gP相结合，导致药物未进入细胞内就被排出。ATPADPoutinP-gP的逆转策略使用P-gP逆转剂免疫治疗基因治疗与化疗药物竞争P-gP上的结合位点，完全或部分逆转MDR单链抗体技术、反义核酸技术、核酶技术和小分子干扰RNA技术等，在DNA或RNA水平阻断MDR。应用P-gP特异性的单克隆抗体与P-gP结合，阻止化疗药物外流使其充分发挥细胞毒作用，达到逆转耐药的目的P-gP逆转剂的分类维拉帕米环胞素AZosuquidrLanquidar制药辅药草本类P-gP活性有限不良反应多高效且专一性地与P-gP结合，剂量小部分是CYP3A4的底物与其他转运蛋白底物结合毒性低安全性高无药理学活性右维拉帕米伐司朴达P-gP逆转剂的比较•抑制剂药物名称体外体内临床应用抗癌药物血液动力学第一代VRP环孢霉素A有效无效无效有影响第二代右维拉帕米三苯氧胺有效有效部分有效有影响第三代ZosuquidrS9788有效有效有效无影响P-gP逆转剂作用类型ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.123抑制ATP，减少能量释放，实现其逆转活性同药物竞争同一个结合位点，减少细胞毒性药物从细胞内的转出，增加其累积，消除耐药性与生物膜的脂质层相互作用，从而改变P-糖蛋白的构型，使其失去药物转运功能P-gP转运柔红霉素(DNR)跨膜两步过程。环孢素A(CsA),XR9576(XR)在细胞浆侧面阻断,维拉帕米(VER)在细胞外侧阻断(优先占领).CsA、XR高效低毒逆转剂和更加合理的抗肿瘤MDR药物的不断发现并逐步用于临床。肿瘤对抗癌药物的耐受性逐渐被克服，肿瘤的治疗取得突破性的进展多靶点治疗药物、分子靶向药物在肿瘤治疗中的应用。展望