DPP-4抑制剂的分子结构差异及PKPD特点 (1)

DPP-4抑制剂的分子结构差异及PK/PD特点目录2DPP-4抑制剂的分子结构和特点1DPP-4抑制剂的药代动力学特点2DPP-4抑制剂的药效学特点3DeaconCF,etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):7-18.利格列汀阿格列汀不同DPP-4抑制剂的分子结构西格列汀维格列汀沙格列汀拟肽类：基于DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计非拟肽类：不专门针对DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计阿格列汀：基于SBDD技术的化学结构优化过程FengJ.JMedChem.2007May17;50(10):2297-300.氟衍生物阿格列汀卤代反应替换母核喹唑酮衍生物利用高通量筛选和骨架迁越技术得到喹唑酮衍生物喹唑酮骨架产生的活性DPP4抑制剂极低浓度即会抑制CYP3A4和阻断hERG通道卤代反应生成氟衍生物，延长半衰期换用尿嘧啶为母核，简化结构得到阿格列汀PK/PD改善：实现低nmol的结合亲和力，IC5010nmol即可抑制DPP-4;安全性改善：浓度达到30μmol也不会抑制CYP450,也不会阻断hERG通道而hERG功能缺失会延长QT间期，可能导致致命性心律失常5不同DPP-4抑制剂的结合模式1.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.2.FengJ.JMedChem.2007May17;50(10):2297-300.与DPP-4的活性部位形成可逆性共价键结合例如：维格列汀和沙格列汀共价结合与DPP-4的活性部位的基团形成非共价键结合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀非共价结合JMedChem,50,2297,2007-2300.非拟肽类DPP-4抑制剂阿格列汀：采用SBDD*技术，直接针对DPP-4活性位点设计根据DPP-4结构设计的以喹唑酮为骨架的先导化合物SBDDStructureBasedDrugDesign基于结构的药物设计34212π叠加作用(酪氨酸547)氢键结合作用(酪氨酸631、精氨酸125)疏水作用(S1口袋)静电作用(谷氨酸205，谷氨酸206)1234四模结合DPP-4活性位点表面及结构*SBDD:StructureBasedDrugDesign,基于结构的药物设计.沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀与DPP-4结合的X射线晶体衍射图维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合GhateM,etal.MiniRevMedChem.2013May1;13(6):888-914.NabenoM,etal.BiochemBiophysResCommun.2013May3;434(2):191-6.维格列汀沙格列汀能够提供共价键的部位与Ser630发生共价结合“包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，与Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差“西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数＞2600＜100＜10014000＞10000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数＞5550＞300＞14000＞14000100选择性抑制DPP4超过DPP2的倍数＞5550＞100000＞50000＞14000＞100000维格列汀和沙格列汀结构中与Ser630共价结合，降低了对DPP-4的选择性1.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.2.IndianJEndocrinolMetab.2011Oct-Dec;15(4):298–308.针对DPP-4活性位点的SBDD设计使阿格列汀具有最高的DPP-4选择性对Ser630的共价结合降低了对DPP-4的选择性动物试验中抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关LankasGR,etal.Diabetes.2005Oct;54(10):2988-94.为了确定DPP-4抑制剂的选择性对糖尿病治疗的重要性，分别检测选择性的DPP-4抑制剂，DPP-8/9抑制剂在大鼠(10,30,100mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)模型中的毒性反应:动物毒性反应DPP-8/9选择性抑制剂量(mg/kg)发生率大鼠脱毛1005/10血小板减少303/10贫血无—网织红细胞减少302/10脾大104/10死亡率1002/10狗腹泻103/3维格列汀和沙格列汀在临床前期研究中观察到猴出现溃疡和坏死性皮肤损伤Reviwer:FredAlavi,Ph.D.NDANo.22-350沙格列汀(10mg/kg/day)维格列汀(40/20/30/20mg/kg/day)MFMF研究中猴子的数量3333尾部掉落0111尾部结痂3100鼻溃疡/糜烂1110鼻出血1100生殖部位溃疡/糜烂/结痂/水肿2221手足溃疡/结痂2311胸水/腹水1000目录11DPP-4抑制剂的药代动力学特点2DPP-4抑制剂的分子结构和特点1DPP-4抑制剂的药效学特点31.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.2.AnnalisaCapuano,etal.DrugDesign,DevelopmentandTherapy2013:7989–1001.DPP-4抑制剂药代动力学特点参数西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀吸收百分数(%)87857575NA口服生物利用度8785757030tmax(h)1-41-2Sax:2活性产物:41-21.5Vss(L)198711513001110蛋白结合率（%）389.3＜102070t1/2(h)8-14(12.4)2-3Sax:2.5活性产物:3.121.4120肾脏排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型;36%活性产物)76(95%原型)＜5阿格列汀药代动力学特点1.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.2.阿格列汀说明书参数阿格列汀吸收百分数（%）75达最大血药浓度时间(h)1-2平均稳态分布容积(L)300血浆蛋白结合率(%)20CYP代谢很少t1/2(h)21.4肾清除率(L/hr)9.6粪便排泄(%)13(88%原型)肝脏排泄(%)13肾脏排泄(%)76(95%原型)西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀CYP代谢少量（CYP3A4和CYP2C8）少量（约55%经非CYP途径水解代谢，LAY151）CYP3A4/5很少代谢很少代谢药物相互作用无无与强效CYP3A4/5抑制剂合用时2.5mg/d无不建议与CYP3A4或P-gp*诱导剂合用DPP-4抑制剂的药物相互作用少各产品说明书*P-gp：P-糖蛋白,是一类能量依赖性的转运蛋白，参与药物和内、外源毒素的吸收、分布和排泄，行使解毒和防御保护的功能西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肝功能不全患者中暴露量（。，*）轻度—降低20%升高1.1倍—降低25%中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低14%重度—升高22%升高1.8倍—降低23%肝功能不全轻度√不推荐√√√中度√不推荐√√√重度不推荐不推荐不推荐不推荐√肝功能不全患者不推荐使用维格列汀各产品说明书维格列汀，有研究显示100mgQD给药时转氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍）*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。肾功能不全患者可安全使用DPP-4抑制剂1.BaettaR,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.2.各产品说明书西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肾排泄(%)87857576＜5%原型80%21-33%24%95%肾功能不全轻度√√√√√中度√不推荐√√√重度√不推荐√√√调整剂量轻度无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整中度50mgqd—2.5mgqd12.5mgqd重度25mgqd—2.5mgqd6.25mgqd目录17DPP-4抑制剂的药效学特点3DPP-4抑制剂的分子结构和特点1DPP-4抑制剂的药代动力学特点2RADeFronzo,etal.ClinTher.2008;30:499-512.081624324048566472-20020406080100给药后时间(h)血浆DPP-4的抑制(%)一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究,54例T2DM患者随机接受安慰剂(n=11)或阿格列汀25mg(n=15),100mg(n=14),400mg(n=14)QD,治疗14天后,评价阿格列汀的药代动力学、药效学和耐受性。阿格列汀能够在24小时内达到并且维持≥80%的DPP4抑制作用安慰剂25mg100mg400mgDeaconCF.etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):7-18.HeYL,etal.JClinPharmacol.2007May;47(5):633-41..BoultonDW,etal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A161.一项随机、开放、安慰剂对照、7阶段交叉研究，在16名2型糖尿病患者中给予维格列汀(10–400mg)QD后进行口服糖耐量试验，观察维格列汀的剂量依赖性作用维格列汀100mgQD给药后24小时DPP-4活性抑制率达35%一项随机、双盲、连续、多剂量研究，T2DM(A1C:6.5-9.5%)接受沙格列汀2.5,5,15,30,50mg或安慰剂QD治疗(每剂量组n=8)，治疗14天评估沙格列汀的安全性与耐受性沙格列汀5mgQD给药后24小时DPP-4活性抑制率接近80%维格列汀和沙格列汀对DPP-4的抑制100806040200-2004812162024给药后时间(h)血浆DPP-4抑制(%)安慰剂维格列汀50mg维格列汀100mg100806040200-2004812162024给药后时间(h)血浆DPP-4抑制(%)安慰剂沙格列汀5mgDeaconCF.etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):7-18.BergmanAJ,etal.ClinTher.2006Jan;28(1):55-72.HeiseT,etal.DiabetesObesMetab.2009Aug;11(8):786-94.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，70例健康志愿者接受多种剂量西格列汀或安慰剂，评估西格列汀的药代动力学、药效学和安全性。西格列汀100mgQD给药后24小时DPP-4抑制率为88.6%一项随机、双盲、安慰剂对照研究。47例T2DM患者接受利格列汀1mg、2.5mg、5mg、10mg或安慰剂治疗28天，评估利格列汀的药代药动特性等利格列汀10mgQD给药后24小时DPP-4抑制率为88%西格列汀和利格列汀对DPP-4的抑制100806040200-2004812162024给药后时间(h)血浆DPP-4抑制(%)100806040200012241003005007008009001000血浆DPP-4抑制(%)给药后时间(h)安慰剂利格列汀2.5mg利格列汀5mg利格列汀10mg安慰剂西格列汀100mgKapoorS,etal.Diabetalogia2012;55(4);915-925.*p0.05**p0.01***p0.001与安慰剂比较阿格列汀25mgn=25安慰剂n=24-101234567802468101214时间（h）GLP-1(pmol/L)*****************-10123456780510152025胰高糖素（ng/L）时间（h）**************一项为期16周的随机双盲安慰剂对照研究，共70例T2DM患者接受阿格列汀±吡格列酮或安慰剂治疗，患者分为三组：阿格列汀（N=25），阿格列汀+吡格列酮（N=21），安慰剂（N=24），评估阿格列汀对血脂等参数的改