论道NSCLC患者的全程管理

EGFR-TKI药物在晚期NSCLC全程化治疗和管理晚期NSCLC的驱动基因分布伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长01234500.20.40.60.81.0Log-rankp0.001无靶向治疗n=318无驱动基因n=360靶向治疗n=260年生存率无靶向治疗2.38年无驱动基因2.08年靶向治疗3.49年腺癌ALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知鳞癌EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知处危险患者数无靶向治疗318205110644320靶向治疗260225143723623无驱动基因360250122593623LiT,etal.JClinOncol2013;31:1039-1049.KrisMG,etal.JAMA.2014May21;311(19):1998-2006.TrialN（EGFRm+）EGFRM+ORR（%）PFS（月）HRPFSIcotinibCONVINCE29619缺失/L858R+其他64.8VS33.811.2VS7.90.67IRESSAIPASS26119缺失/L858R+其他（8％）71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219缺失/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219缺失/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419缺失/L858R+其他（6％）73.7vs30.710.8vs5.40.30TarcevaOPTIMAL15419缺失/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319缺失/L858R58vs159.7vs5.20.37ENSURE21019缺失/L858R62vs3411vs5.60.34AfatinibLUX-LUNG330819缺失/L858R+其他（11％）61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419缺失/L858R+其他66.9vs23.011.0vs5.60.28Moketal.,NEJM2009,LeeetalWCLC2009,Mitsudomietal.,LancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,Zhouetal.,ESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetal.,ASCO2012,WuYLetal.,ASCO2013ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041到今天，已有十项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位CONVINCE研究的成功发表为EGFR-TKI一线突变治疗画上圆满句号•一项III期非盲随机对照研究(CONVINCE,)NCT01719536，中国18个研究中心•首要终点：PFS（RECIST1.1，独立评审）•次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安全性与耐受性•分层因素：突变类型、PS评分、吸烟状态、疾病分期•分层因素：EGFR突变型(Del19/L858R)，ECOGPS(0-1/2)，吸烟状况(不吸烟/吸烟)，疾病分期(IIIB/IV)IIIB/IV期肺腺癌EGFR19/21突变凯美纳125mgtidN=148顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2ivq21d×≤4周期N=137维持培美曲塞500mg/m2d1直至疾病进展主要终点：PFS次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安全性及耐受性R1：1CONVINCE研究证实：TKI在突变患者中不仅优于化疗同时优于化疗+维持0200400600800PFSLogrankP=0.0082凯美纳(n=148)时间(天)化疗(n=137)1.000.750.500.250.00PFS–NCT01719536，中国18个研究中心11.2m7.9mn事件n(%)中位值(月)95%CI仅接受化疗*2117（81）11.707.29–22.87仅接受EGFRTKI‡3322（67）20.6716.62–28.32接受化疗和EGFRTKI§9450（53）30.3925.99–NRZhouetal.,ASCO2012,abstr7520.1.00.80.60.40.200510152025303540时间（月）OS的概率接受化疗和EGFRTKI的患者vs仅接受化疗的患者p=0.0001仅接受EGFRTKI的患者vs仅接受化疗的患者p=0.057Log-rankpvalue0.0001OPTIMAL告诉我们:EGFR突变阳性的患者在整个治疗过程中不能错失TKI的治疗机会临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗。各国指南都推荐EGFR-TKI作为一线EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC首选EGFR敏感突变/ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行推荐EGFR-TKI用于EGFR敏感突变患者一线治疗推荐EGFR-TKI用于EGFR敏感突变患者一线治疗推荐EGFR-TKI用于EGFR敏感突变患者一线治疗推荐EGFR-TKI用于EGFR敏感突变患者一线治疗所有腺癌患者及鳞癌优势人群*均建议进行EGFR检测推荐晚期肺腺癌及腺鳞混合型患者都进行EGFR检测非鳞癌晚期NSCLC患者都应进行EGFR检测鳞癌优势人群指不吸烟或小标本或腺鳞混合型组织1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2016.V1.2.NSCLCNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)Version5.2017.3.LeighlNB,etal.JClinOncol2014;32:3673-3679.4.NovelloS,etal.AnnOncol2016;27(Supple5):v1-7.NCCN指南推荐靶向药物治疗特定靶点变异患者NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-SmallCellLungCancerversion8.2017.EGFRALKMET,RET,HER2ROS1BRAFV600ECSCO指南中对EGFR突变患者一线治疗推荐针对突变的不同位点，疗效如何呢？特定EGFR突变及临床特征对EGFRTKIvs化疗治疗EGFR突变肺癌结局的影响：一项Meta分析LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.临床试验HR95%CIHR95%CI19外显子缺失21外显子突变ENSURE0.200.12-0.330.540.32-0.91EURTAC0.270.17-0.430.530.29-0.97LUX-Lung30.280.18-0.440.730.46-1.16LUX-Lung60.200.13-0.320.320.19-0.54NEJ0020.240.15-0.380.330.20-0.54OPTIMAL0.130.07-0.240.260.14-0.48WJTOG34050.420.26-0.660.690.44-1.07总计0.240.20-0.290.480.39-0.58（p0.001）（p0.001）0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化疗0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化疗与化疗相比，EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变增加50%（P0.001）EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的PFS获益显著优于21外显子突变LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.CONVINCE研究亚组分析也显示：19缺失患者的PFS获益优于21突变张树才教授牵头埃克替尼250mg治疗EGFR21外显子敏感突变的NSCLC的随机、开放、前瞻性、多中心临床研究——INCREASE研究初治的IIIB/IV期NSCLCEGFR外显子21L8518R突变/19缺失年龄18-75岁预期生存≥12周ECOG0-2分有可测量病灶Exon21L858RExon19DEL试验组（加量组）：埃克替尼，250mg,tid,N=80对照组（常规剂量组）：埃克替尼，125mg,tid,N=80常规剂量组：埃克替尼，125mg,tid,N=80NCT02404675凯美纳后续研究---21外显子突变加量研究主要目的：无进展生存期(PFS)次要目的：客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)生活质量改善情况、疾病相关症状缓解情况、安全性和耐受性。探索研究：外周血进行相关基因检测，动态观察变化，探讨EGFR－TKI耐药机制。TKI药物如何选择治疗顺序？AURA3研究一代TKI耐药后用三代TKI•根据种族随机对患者进行分层(亚裔/非亚裔)•RECISTv1.1评估每6周直至进展;患者经历足够长的临床获益后可以接受超过RECISTv1.1定义的进展的研究治疗•221例进展或死亡事件，该研究将具有80％的power来推翻两个治疗组之间PFS的持续时间没有显着差异的零假设,假设双侧5％显著性治疗效果，HR为0.67MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.PapadimitrakopoulouVA,etal.2016WCLCPL03.03.入组标准≥18岁(≥20岁日本)•局部晚期或转移性NSCLC•一线EGFR-TKI治疗后进展•书面证实EGFR突变并且中心实验室确认一线EGFR-TKI治疗后EGFRT790M突变•WHOPS评分0or1•不超过一线的晚期NSCLC•一线EGFR-TKI治疗前6个月内未接受过辅助及新辅助化疗•稳定的*无症状的CNS转移允许入组随机2:1泰瑞沙(n=279)80mg口服QD铂类-培美曲赛(n=140)培美曲赛500mg/m2+卡铂AUC5or顺铂75mg/m2Q3W6周期+选择性l培美曲赛维持†主要终点:•PFS研究者评估(RECISTv1.1)次要和探索终点:•OS•ORR•DoR•DCR•Tumourshrinkage•BICR-assessedPFS•PROs•安全性及耐受性无疾病进展生存概率（%）5010000369121518（月）4.4月mPFS(95%CI:9.6,12.4)10.1月mPFS(95%CI:9.6,12.4)泰瑞沙®（n=279）铂类+培美曲塞（n=140）9.MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.AURA3的PFS为10.1月FLAURA研究一线用三代TKI•主要终点：PFS（研究者评估,RECIST1.1)•90%把握度，风险比0.71(中位PFS从10月提高到14.1月）；双边检验，alpha(α),5%•次要终点:客观反应率，缓解持续时间，疾病控制率，缓解程度，总生存局晚期或转移性NSCLC患者主要入组标准•≥18岁*•WHOPS评分0-1•19Del/L858R（根据当地或者中心实验室检测）•既往没有接受全身抗肿瘤/EGFR-TKI治疗•允许稳定的CNS转移分层：突变状态(19Del/L858R)种族(亚裔/非亚裔)奥希替尼（80mgP.O.QD）（n=279）EGFR-TKI标准治疗吉非替尼(250mgp.o.qd)或厄罗替尼150mgp.o.qd)（n=277）RECIST1.1每6周评估，直至进展标准治疗组患者允许交叉,进展后由中心确认T790M阳性，可接受奥希替尼治疗FLAURAdatacut-off:12June2017;NCT02296125*≥20yearsinJapan;#Withcentrallaboratoryassessmentperformedforsensitivity;