16-18--制剂新技术

第三篇制剂新技术第十六章固体分散技术一、概述固体分散体体制备技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中，形成固体分散体的新技术。固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度。固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。二、载体材料：载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。（一）水溶性载体材料：常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。常用的有：1．聚乙二醇类PEG2．聚维酮类PVP3．表面活性剂类4．有机酸类5．糖类与醇类6.纤维素衍生物（二）难溶性载体材料：1．乙基纤维素EC2．聚丙烯酸树脂3．其他类其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。（三）肠溶性载体材料1．纤维素类：常用的有纤维素醋法酯CAP、邻笨二甲酸羟丙甲纤维素HPMCP以及羧甲乙纤维素CMEC等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同2．聚丙烯酸树脂类：常用的有EudragitL100和EudragitS100三、固体分散体的类型（一）简单低共溶混合物：药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体分散物。（二）固态溶液（solidsolution）：药物以分子状态在载体材料中均匀分散，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型与填充型固体溶液。固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。（三）共沉淀物：是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。固体分散体的类型可因不同载体材料不同；固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。四、固体分散体的制备方法（一）熔融法：将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60~80目筛）。也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。本法的关键是P378：（二）溶剂法：溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。（三）溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10%（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。（五）研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。（六）双螺旋挤压法制备固体分散体的注意问题：①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。五、固体分散体的速释和缓释原理（一）速释原理1.药物的高度分散状态有利于速释：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。2.载体材料对药物溶出的促进作用（1）载体材料可提高药物的可润湿性；（2）载体材料保证药物的高度分散性；（3）载体材料对药物有抑晶作用（二）缓释原理：药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。六、固体分散体的物相鉴定1.溶解度及溶出速率2.热分析法3.X射线衍射法4.红外光谱法5.核磁共振谱法七、固体分散体的稳定性固体分散体在储藏期间可能出现老化现象要提高固体分散体的稳定性，首先要从制备的工艺条件入手，其次是保持适宜的储藏条件，避免热、湿、光照等的影响。第十七章包合物的制备技术包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusioncompound）的技术。包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。包合物的稳定性主要取决于两组分间的VanderWaals力。包合过程是物理过程而不是化学反应。二、包合材料1.环糊精（Cyclodextrin,CYD）系指淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CYD、β-CYD（最常用）、γ-CYD。目前认为β-CYD不可用于非胃肠道给药2.环糊精衍射物：CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。（1）水溶性环糊精衍生物：可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。（2）疏水性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。三、包合过程与药物释放四、包合物的制备方法：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、五、包合物的验证：药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。有：X射线衍色法、红外光谱法、核磁共振法、荧光光度法、圆二色谱法、热分析法、薄层色谱法、紫外分光光度法、溶出速率法第十八章聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的制备技术聚合物胶束：纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。亚微乳(subnanoemulsion)粒径在100~1000nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。二、常用乳化剂与助乳化剂选用乳化剂的原则：（1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳化性能；（2）要考虑毒性、对微生物的稳定性和价格等。1.天然乳化剂：如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许多都可能受微生物的污染。2.合成乳化剂：分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.3.助乳化剂：助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病儿醇、甘油、聚甘油酯等。三、聚合物胶束的形成机理与制备聚合物胶束的制备方法：四、纳米乳的形成与制备（一）纳米乳的形成条件与制备步骤1.纳米乳的形成条件（1）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的20%~30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。（2）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。2.制备纳米乳的步骤（1）处方研究：处方种的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。（2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。（二）自乳化纳米乳：自乳化药物传递系统（SEDDs)自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳。（三）修饰纳米乳：用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的时间。四、亚微乳的制备：亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。（一）亚纳米乳的制备与影响因素一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控制在比微血管（内径4μm左右）小的程度。如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采用无菌操作。影响亚纳米乳形成的因素：1.稳定剂的影响：稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度、使亚纳米乳的ξ电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。2.混合乳化剂的影响：单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。（二）常用的附加剂：附加剂用于调节生理所需的pH值和张力。几乎所有的静注的亚微乳都应加入等张剂，其中甘油最常用。再者，还需加入稳定剂、氧化剂等。（三）制备静脉注射用脂肪亚微乳静注的亚纳米乳应符合：无菌、等张、无热原、无毒、可生物降解、生物相容、理化性质稳定等。（四）制备静脉注射用药物亚微乳挥发性麻醉药以往是呼吸道给药：需要特殊的挥发罐、复杂的仪器、有的在高浓度时有刺激作用。研制成静注亚纳米乳，不仅可克服以上