2014年糖尿病内科学第8版

糖尿病新乡医学院第一临床学院内科学教研室王涛概述分型病因与发病机制临床表现慢性并发症实验室检查诊断治疗糖尿病酮症酸中毒糖尿病高血糖高渗综合征定义糖尿病(diabetesmellitus)胰岛素分泌缺陷胰岛素作用缺陷慢性高血糖，代谢紊乱异质性多病因病因机制特征急、慢性并发症050100150200250300350发达国家发展中国家全世界199520002025KingH,AubertRE,HermanWH.DiabetesCare:21(9):1414-1431,1998成年人群中(年龄20岁)糖尿病患者数量流行情况中国糖尿病患病人数全球第1位患病率1980年0.67%1994年2.51%1996年3.21%2010年9.5%现有糖尿病患者近亿人营养水平的快速提升与糖尿病高发糖尿病是终身性疾病糖尿病诊断标准的变化概述分型病因与发病机制临床表现慢性并发症实验室检查诊断治疗糖尿病酮症酸中毒糖尿病高血糖高渗综合征以病因为依据的糖尿病分类法:——1999年，WHO提出的分类标准。一、1型糖尿病由于β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏（1）自身免疫性（免疫介导糖尿病，急性型及缓发型）（2）特发性糖尿病（原因未明确）（1）自身免疫性（免疫介导糖尿病）标志：1）胰岛细胞抗体（ICA）；2）胰岛素自身抗体（IAA）；3）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）约有85％－90％的病例在发现高血糖时，有一种或几种自身抗体阳性。（2）特发性糖尿病（原因未明确）这一类患者很少，无明显免疫异常特征，见于亚非某些种族。与HLA无关联，但遗传性状强。二、2型糖尿病包括：以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗，——为主要致病机制三、其他特殊类型的糖尿病（一）胰岛β细胞功能基因异常1.青年中的成年发病型糖尿病（MODY）：肝细胞核因子突变；葡萄糖激酶基因突变；胰岛素启动子突变等2.线粒体DNA突变3.其他（二）胰岛素作用基因异常1.A型胰岛素抵抗征2.妖精貌综合征3.Rabson-mendenhall综合征4.脂肪萎缩性糖尿病（三）胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病1、胰腺炎2、胰腺创伤/胰腺切除术后3、胰腺肿瘤4、胰腺囊性纤维化5、血色病6、纤维钙化性胰腺病7、其他（四）药物和化学制剂诱导的糖尿病1、Vacor（毒鼠剂）2、喷他咪3、烟酸4、糖皮质激素5、甲状腺激素6、二氮嗪7、β-受体激动剂8、噻嗪类利尿剂9苯妥英10、α-干扰素(五)内分泌疾病(六)感染1、先天性风疹病毒感染2、巨细胞病毒感染3、其他（七）不常见型免疫介导性糖尿病1、“Stiff-man”综合征（僵人综合征）2、抗胰岛素受体抗体阳性3、其他（八）其他伴有糖尿病的遗传综合征1、Down综合征2、Klinefelter综合征3、Turner综合征4、Wolfram综合征5、Friedreich共济失调6、Huntington舞蹈病7、LawrenceMoonBeidel综合征8、Myotonicdystrophy9、Porphyria10、PraderWilli综合征11、其他四、妊娠糖尿病（GDM）怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的糖耐量异常。怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠。高血糖正常血糖IGTIFG糖尿病不需需需要胰岛素胰岛素胰岛素维持生命Type1Type2SpecificGDM糖尿病临床阶段糖尿病分型(WHO1999)•1.1型糖尿病（胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导性B.特发性•2.2型糖尿病（以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗）•3.其他特殊类型糖尿病A.β细胞功能的遗传缺陷B.胰岛素作用的遗传缺陷C.胰腺外分泌病变D.内分泌腺病E.药物或化学物诱导F.感染G.免疫介导的罕见类型H.伴糖尿病的其他遗传综合征•4.妊娠糖尿病（GDM）概述分型病因、发病机制与自然病史临床表现慢性并发症实验室检查诊断治疗糖尿病酮症酸中毒糖尿病高血糖高渗综合征病因发病机制自然病史•糖尿病的病因尚未完全阐明。糖尿病遗传环境环境因素遗传因素自身免疫HLA基因-DR3和DR4第52位精氨酸DQB1第57位非门冬氨酸病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病1型糖尿病的发病机制其发生发展可分为6个阶段：第1期－遗传易感性第2期－启动自身免疫反应第3期－免疫学异常该期循环中会出现一组自身抗体ICA:胰岛细胞自身抗体IAA:胰岛素自身抗体GAD:谷氨酸脱羧酶抗体第4期－进行性β细胞功能丧失第5期－临床糖尿病第6期－1型糖尿病发病后数年，糖尿病临床表现明显。•1型糖尿病发病机制（续）与HLA（组织相容性抗原）有很强的关联胰岛B细胞损害速度有很大差异婴儿和儿童速度比较快成人则速度较为缓慢：隐匿型成年人自身免疫型糖尿病（LADA：LatentAutoimmuneDiabetesinAdults）多发于儿童及青少年一般不肥胖，但也可有肥胖酮症发生倾向二、2型糖尿病以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制。（1）更强的遗传易感性影响β细胞功能（2）致病因素（环境因素）1）肥胖是2型糖尿病重要诱发因素之一；2）生活方式改变、感染、多饮、妊娠和分娩。T2DM遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素作用缺陷遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它环境多食、少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060胰岛素抵抗（IR）机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。根据作用水平：受体前抵抗、受体抵抗、受体后抵抗由于早期β细胞代偿性分泌更多的胰岛素，而形成高胰岛素血症。胰岛素作用的分子机制（IRS-1）胰岛素受体胰岛素胰岛素受体底物PPPP信号传递蛋白PPRabPI3KMAPRasPPPPPPPPPPINS基因11P葡萄糖转运蛋白合成肝、肌糖原合成脂肪合成基因表达生长IR基因19qIRS基因2q（IR）（INS）生化酶促蛋白胰岛素抵抗•胰岛素受体后抵抗的机制：脂质超载学说：游离脂肪酸异位沉积炎症学说：炎性因子的作用4:002550758:0012:0016:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/mlPhysiologicalSerumInsulinSecretionProfileTime8:00第一时相胰岛素分泌是调控葡萄糖代谢的关键因素抑制胰高糖素分泌抑制内源性葡萄糖生成抑制脂肪分解第一时相分泌的胰岛素更容易进入周围组织发挥更强的生物学效应第一时相胰岛素分泌消失是IGT发生的关键因素PostprandialHyperglycemiaResultsFromLossofEarlyInsulinReleaseMitrakouAetal.Diabetes1990;39:13810120240360–60060120180240300PlasmainsulinType2diabetesNormalsubjectspmol/l–600601201802403008Endogenousglucoseappearance412–60060120180240300Minutesafterglucoseingestion5101520Plasmaglucosemmol/l–60060120180240300Minutesafterglucoseingestion603045fmol/lPlasmaglucagonµmol/kg/min2型糖尿病的发生机制与自然病程餐后血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗胰岛素分泌血糖水平相对-细胞功能7.0mmol/l糖尿病发病时间AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.2型糖尿病的病理生理“β细胞的衰竭”胰岛素：葡萄糖比率正常2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）胰岛素缺乏T2DM胰岛功能逐年减退AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS2型糖尿病胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷：第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足。第一时相反应减弱、消失；第二时相分泌延缓第二阶段：绝对不足。分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态胰岛素分泌（纵坐标）第1相基值第2相0～5分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间2型糖尿病胰岛α细胞功能异常•胰岛的4种细胞Β细胞：胰岛素Α细胞：胰高血糖素D细胞：生长抑素PP细胞：胰多肽PostprandialHyperglycemiaResultsFromLossofEarlyInsulinReleaseMitrakouAetal.Diabetes1990;39:13810120240360–60060120180240300PlasmainsulinType2diabetesNormalsubjectspmol/l–600601201802403008Endogenousglucoseappearance412–60060120180240300Minutesafterglucoseingestion5101520Plasmaglucosemmol/l–60060120180240300Minutesafterglucoseingestion603045fmol/lPlasmaglucagonµmol/kg/minGLP-1与2型糖尿病其发生发展可分4个阶段：1.遗传易感性2.高胰岛素血症（或）胰岛素抵抗（IR）3.糖耐量减低（IGT）4.临床糖尿病期2型糖尿病自然病史0304560以下情况的基因易感性•胰岛素抵抗•胰岛素缺陷•肥胖•宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减未诊断的2型糖尿病2型糖尿病30-50%的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素•后天获得性的肥胖•久坐的生活方式•吸烟•外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁)诊断总结•概念•糖尿病患病率高•分型•1型糖尿病的发病机制与病因•2型糖尿病的发病机制与病因概述分型病因与发病机制临床表现慢性并发症实验室检查诊断治疗糖尿病酮症酸中毒糖尿病高血糖高渗综合征临床表现代谢紊乱症状群---三多一少多尿多饮体重减少多食乏力、屈光不正、皮肤瘙痒临床表现1A型糖尿病急性型：患者溶化的肌肉和肢体流入尿中。病人从不能停止小便，尿流不止，就如同开了闸门的渡槽。患者将不停的饮水，但是这与大量的尿液不成比例，并且引起更多的排尿。人们无法控制这些病人的饮水或小便。如果让这些病人禁水片刻，他们的嘴会变得非常炙热，身体会变得干枯，内脏好象会被烧焦；病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴，过不了多久，就会死亡。临床表现1A型糖尿病缓发型：LADA1B型糖尿病：临床表现T2DM可老可少，多见成人；症状轻，发展慢；偶尔骤然加重并发症、合并症多。临床表现•某些特殊类型糖尿病MODY：染色体显性遗传，3代以上家族史；25岁；5年内不需胰岛素治疗线粒体突变性糖尿病：母系遗传；自身抗体阴性；多消瘦；神经性耳聋糖皮质激素性糖尿病：妊娠糖尿病:24-26周；6周临床表现并发症1、急性并发症：DKA、高糖高渗综合征2、感染：有空就入肺结核、尿路感染3、慢性并发症慢性并发症多元醇通路氧化应激状态蛋白质的非酶糖基化蛋白激酶系统异常DM慢性并发症的机制己糖胺途径临床表现---慢性并