4.(李可基)营养素补充剂申报与审评

营养素补充剂申报与审评北京大学公共卫生学院李可基微量和宏量营养素糖类脂肪蛋白质矿物质维生素水化学反应物理过程结构成分能量内环境稳定营养素补充剂•定义：以补充维生素和矿物质为目的不以提供能量为目的补充膳食供给的不足降低发生某些慢性退行性疾病的危险性•形式：胶囊、片剂、冲剂（20克）、口服液（30毫升）•普通食品一般不得作为营养素补充剂与营养素强化剂的区别•以食物为对象和载体•维生素、矿物质和氨基酸等加入食物•食物和营养素品种的使用范围和剂量有特定限制•针对特定人群的营养问题，如母乳化奶粉•针对全民普遍存在的某些特定营养问题，如碘盐与具有特定保健功能的保健食品的区别•不能声称营养素补充以外的保健功能•不需要进行特定保健功能评价试验•营养素的品种和用量有明确限制•营养素的原料来源有特殊限制•适宜人群更明确具体配方及配方依据•营养学基础知识•营养素供给和缺乏状况•剂量的计算•文字的组织配方成分•营养素补充品种：维生素和必需矿物质元素•加工需要的辅料：以满足产品工艺需要或改善产品色香味为目的，符合相应的国家标准可以补充的营养素品种•维生素：A、D、E、K、B1、B2、pp、B6、B12、叶酸、泛酸、胆碱、生物素、C、胡萝卜素•矿物质：钙、镁、钾、铁、锌、硒、铬、铜不适宜补充的营养素•碘：普及碘盐政策•膳食纤维、磷、钠、锰、钼、氟、钴、镍、锡、硅、钒、砷、硼、锶、锂等。人群营养水平良好，没必要补充；科学认识不足、安全有效摄入量不明确。•宏量营养素：蛋白质、脂肪等•植物化学成分配方依据•补充目的•各种人群的营养素供给水平•不同人群营养素缺乏情况•拟补充营养素的功能•拟补充营养素的剂量•有关的科学文献依据补充目的•补充膳食供给的不足•降低发生某些慢性推行性疾病的危险性•特定维生素和矿物质•不提供能量补充营养素的意义•微量营养素缺乏病（坏血病、营养性贫血、神经管畸形、赖皮病、克山病）•有关的慢性病（抗氧化、动脉粥样硬化、癌症、免疫、衰老、血液稳态、神经系统功能等）慢性病缺乏病任何补充品不能替代膳食的营养功用•遗传使然（人类进化的历史上，食物一直是人类获取营养、以维持生存和繁殖的唯一途径）•宏量营养素必须从食物中获取•微量营养素的安全途径•科学未认识的微量营养素=健康的基础•中国居民平衡膳食宝塔•预防缺乏病•降低发生有关慢性病风险营养素推荐参考摄入量（RNI）•指导个体和群体安全摄入各种营养素•预防营养素缺乏或过多的危害•根据现有科学知识制定•特定年龄、性别、生理特点、劳动状况的健康人•满足多数人营养需要的每日参考值RNI在人群分布中的定位人口%平均需要量人口%营养素推荐供给量2SD均值2SD2SD均值2SD需要量水平需要量水平推荐膳食营养素供给量的个人应用•推荐膳食供给量保证98%的人能够取得所需的营养素供给•摄入量推荐膳食供给量，并不意味着缺乏，只是存在缺乏的可能性•摄入量＝推荐膳食供给量，也有较小的可能性发生摄入不足个体营养需要量的差异010203040506070ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTU个体营养需要量RNI营养供给的时间概念•推荐供给量以“日”为单位给出，以便于计算•有些营养素应以几天到几周取平均值计算供给量•有些营养素应以几周到几月取平均值计算供给量体内储存少短时间摄入不足造成缺乏排泄快、体内储存少的营养素应保持相应短的供需平衡时间如维生素B1、B2、C体内储存多需较长时间摄入不足才可造成缺乏排泄慢、体内储存多的营养素应保持相应长的供需平衡时间如维生素A、维生素B12、铁等每日营养素膳食参考摄入量DRIDietaryReferenceIntakes•估计平均需要量（EAR）•推荐膳食供给量（RNI）•适宜摄入量（AI）•可耐受安全摄入上限（UL）用AI评价膳食营养•AI对人群的需要量分布没有描述•摄入量达不到AI的个体，其摄入量与需要量的关系不清•营养状况以达到AI为合格EARAI安全摄入上限•可耐受最高摄入量（UL）：平均每日可以摄入某种营养素的最高量•每日最高耐受量包括每日该营养素从膳食、强化食品和补充剂等所有来源的总量•对绝大多数人不致于损害健康•维生素和矿物质补充剂不一定向该营养素最高耐受量靠拢，以达到补充效果为目的一些营养素的ULVitAgRE15003000-胡萝卜素mg25non-smokerVitDg60VitEmg-TE1070VitKmg10VitCmg2000Camg1500Femg60Znmg30supplIg500Seg200supplMog350supplDRI各指标间的关系•RNI有分布信息•AI是一个粗略的估计EARRNIAIUL复合微量营养素制剂的安全性和应用•剂量设计基于普通成人每日各种营养素推荐供给量•特定营养素补充每日限一个品牌的一个品种•两种以上制剂混合食用，可造成一种或多种营养素过量摄入复合营养素与单一营养素补充剂•复合微量营养素补充重点在全面补充膳食的不足，更适用于一般人群，安全的考虑更突出•单一或选择性品种微量营养素补充剂针对特殊人群的特殊营养问题针对大众人群普遍存在的特殊营养问题补充的营养素结合针对的营养问题和缺乏情况克山病区与相邻非克山病区膳食硒摄入量02468101214161820黄水黄联男女不同人群的营养需要和供给水平•不同年龄、性别•不同生理期：青春期、妊娠、哺乳、更年期•不同地区：南方、北方、农村、城市、高原、沿海、特殊地质地区（低/高硒）•各种特殊人群：运动健身爱好者、特殊作业者、旅游者、学生、病人？补充营养素应有针对性•婴幼儿：提倡通过普通食品和强化食品满足营养需要。钙、铁、维生素A、D、C•儿童青少年：钙、铁、锌、维生素D、A、叶酸、B12、B1、B2•孕妇：钙、铁、维生素D、叶酸、B12•老年人：钙、铁、锌、硒、铬、维生素E、C、D、叶酸、B12剂量的设计•了解从膳食中获得的平均摄入量•与每日最高耐受量进行比较•得出两者之差的量后，根据该营养素副作用或毒性大小，再打一个折扣•副作用大的折扣大一些，副作用小的折扣可以小一些•最后选择该补充多少量，以使每一日该营养素摄入量在适宜水平之内剂量•配方量：稳定性检测结果范围内•标示值：稳定性检测结果范围内•质量标准：包含配方量和标示值普通成人的剂量•营养素补充剂量：表1为成人允许范围•低于低限有可能起不到补充的作用•低于低限有可能补充过量•高限不应理解为允许添加的最高剂量•高限不应作为标示的剂量未成年人、孕妇、乳母的适宜补充剂量•相当于规定的推荐摄入量或适宜摄入量的1/3到2/3•不到1/3量，有可能起不到补充的作用•超过2/3量，对于有些营养素来说，有可能引起过量的危害•各种营养素之间需要相互平衡eg.钙摄入量过多，影响铁的吸收。维生素C、E以及硒，在抗氧化过程中互相协调作用，单个营养素用量过多，产生营养素之间的不平衡配方依据的建议表达方式营养素添加量检测值适宜人群RNI相当RNI百分比VitA350343-37080043%VitB210.9-1.21.2100%Fe109.8-10.91566%Se2020-215040%Ca150150-16180020%质量控制范围•包含配方量和标示值•成人表1，其他1/3RNI-RNI•设置高限和低限范围值，不宜采用大于一定数值•根据保质期的损耗设置高限和低限•设计依据：稳定性试验研究和文献报道某些营养素的单位换算•维生素A与胡萝卜素：视黄醇当量•维生素E：生育酚当量•维生素D：国际单位—微克•叶酸：叶酸当量•烟酸：烟酸当量食物中视黄醇当量的换算类胡萝卜素mg—RE(mg)-胡萝卜素1:61:12/-胡萝卜素等1:121:24食物中生育酚当量的换算生育酚亚型-TEs-生育酚1.0-生育酚0.50-生育酚0.10-三烯生育酚0.30+0.30维生素D、叶酸、pp•维生素D：1国际单位=40微克•叶酸当量（DEF）：•DEF=膳食叶酸+（1.7叶酸补冲剂）•pp：烟酸当量=盐酸+色氨酸/60原料•合成•天然•纯度•原则上没有热量和其他功效成分•食品添加剂和食品强化剂国家标准范围内适宜使用的营养素原料•合成的维生素和矿物质•天然维生素E、胡萝卜素，高纯度•从食物的可食部分提取的维生素和矿物质，不得含有达到作用剂量的其他生物活性物质目前尚不宜使用的营养素原料•营养素含量低：蛋壳粉•含有其他功效成分的食品原料：珍珠粉、牡蛎粉•影响营养素吸收利用的原料：皂化钙螯合/络合元素•氨基酸钙、有机酸钙•血红素铁、枸橼酸铁、EDTA铁•吸收率高•剂量？安全？有机元素化合物•烟酸铬、吡啶甲酸铬•硒酵母、硒蛋氨酸•价态•分子量—元素含量辅料•以提高产品工艺性能为目的：酪蛋白钙肽（CCP）•符合食品添加剂的管理要求•不得具有其他保健功能，例如：1克奶粉，功效成分达不到有效剂量1克珍珠粉，含有有效的功效成分原料的质量标准•营养素含量（纯度）•预混料•生产企业：食品/药品，GMP，经营范围•饲料标准/轻工标准/化工标准/食品标准安全性评价资料•原料已列入营养强化剂（GB14880）•其原料来源、生产工艺和产品质量符合国家有关要求•一般不要求进行毒理学试验•171页，第4节安全性•表2所列各种原料名称•生产原料、工艺和质量标准符合国家有关规定的，一般不要求提供安全性毒理学试验报告•来源、购销证明、质量标准、生产企业卫生许可证经营范围•预混料加工中间商所用的原料？食物可食部提取的原料•该食物可食部分的食用量、来源、质量标准•该食物各种成分的文献报道•营养素纯度含量的依据（不求高纯、工艺/助剂）•质量标准、检测报告•所含其他生物活性物质含量为无效剂量的依据需要做安全性评价的原料•原料在表2名单以外（原料在GB14880以外、RNI品种以内）•已知化学结构，安全性有文献资料（质量规格一致），第一和第二阶段评价•新合成化合物：新资源食品评价要求•171页，第1节，1.2.2，1.3功效成分定性定量检验方法•中国RNI给出的微量营养素•国内标准方法提供来源和出处•国外标准方法提供原文•非标准方法给出参考文献和技术评价资料生产工艺•配方：原辅料、一致性•工艺流程图/流程的说明•灭菌控制环节：避免采用辐照、加热、微波、紫外等破坏营养素•控制生产过程的环境卫生条件企业标准功效成分建议附加表格营养素添加量检测值下限上限VitA350343-370274617VitB210.9-1.20.942.16Fe109.8-10.97.412.2Se2020-2115.826.2Ca150150-161121201稳定性试验报告卫生学检验报告•核对各个检验指标的单位•XXX，应提供检测下限•功效成分的检验方法与企标一致•功效成分在加速实验中的变化•平行样品的变异与检验误差产品•定型包装•便于食用•保持产品质量稳定•直接与营养素补充剂接触的包装材料必须符合有关卫生标准或卫生要求的规定营养素补充剂标签、说明书•符合《食品标签通用标准》要求？•只能宣传补充营养素•标示最小食用单元的营养素含量（明确数值，非范围值）标签及说明书（样稿）•本品是由多种维生素和矿物质等为主要原料的保健食品，具有补充人体每日必需的维生素和矿物质的保健功能。•原料：具体维生素、矿物质和各种辅料•功效成分和含量：参照稳定性试验和配方标示每日各种营养素供给量。标签及说明书（样稿）•保健功能：补充多种（三种以上）或特定维生素和矿物质•适宜人群：年龄性别（4岁以下儿童不提倡、审评修改只缩小、不扩大）•用法用量：与适宜人群相配（审评依据）•包装规格：•保质期：24个月•注意事项：本品不能替代药物，标示“避免同时服用多种营养素补充剂”产品名称•不得含有人名、数字和外文字母•避免暗示其他功能•避免谐音字扩大宣传•避免利用注册商标扩大宣传•避免“以偏概全”•建议用“多种”，不宜用“复合”国内外有关资料•配方依据的补充•体现产品的科技含量•专业学术正式期刊和论著公开发表•非专业和网上材料不做正式参考•医学科学研究和调查的原始文献•原料安全性评价研究的原始文献其他注意事项•新老样品•样品批号•保质期•检验误差•营养素及其化