元素杂质控制策略-Q3D解读

元素杂质的控制策略-ICHQ3D解读国际事务部QA韩斌2020/3/42主要内容一、Q3D概述2020/3/431.为什么要制定Q3D？2020/3/44重金属检测现行方法的局限Q3D是对元素杂质控制现代化的协调重金属检测现行方法的局限2020/3/45•历史悠久：USPⅧ（1905年）就已采用，有一百多年的历史；•方法原理：10种元素（Ag、As、Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb和Sn）与硫代乙酰胺反应生成硫化物沉淀。产生的有色沉淀物与标准Pb进行颜色对比，以确定是否超出限度；•操作方法：USP231由三个方法组成；•普遍采用：世界几乎所有国家都在使用。方法背景•定量不准：采用比色法，依靠视觉，而非毒理，不能准确定量；•专属不强：只能给出10种元素总和，不能测其它元素（如铬，铂系），而且每个元素灵敏度在规定的灵敏度下响应不同，高温（600ºC）还会造成某些元素挥发，如汞。•重现困难：检测的溶液/标准随着时间变化，回收率问题。•健康伤害：硫代乙酰胺在欧美不允许使用，产生H2S，剧毒。方法局限Q3D是元素杂质控制现代化的协调2020/3/46USP讨论多年的重金属通则现代化EMA的基于安全和风险的方法来控制药品中的残留催化剂建立在以上这些努力的基础上基于安全、风险、科学的方法开发一个全球协调的指南EMEA/CHMP/SWP/4446/2000GUIDELINEONTHESPECIFICATIONLIMITSFORRESIDUESOFMETALCATALYSTSORMETALREAGENTS（2008）USP232ELEMENTALIMPURITIES—LIMITSICHQ3D2.Q3D的工作进程2020/3/47Q3D指南已于2014年12月进入ICH第4步流程，现在处于第5步贯彻实施阶段。Q3D提供了在制剂和成分中定性和定量地限制金属杂质的全球策略。是对现有的Q3A指南将杂质分类为有机（Q3A、Q3B、M7）、无机（Q3D）和残留溶剂（Q3C）的补充。ICHQ3D元素杂质是控制新制剂（药用产品）中元素杂质的质量指南，并为口服、注射和吸入给药的制剂制定了24种元素杂质（EI）的允许日暴露量（PDEs）。此外，Q3D还提供了如何为通过其他给药途径的制剂制定元素的可接受水平提供指导。Q3D在持续维护过程中，维护程序适用于Q3D元素杂质指南的修订。这些变化包括：对于新的元素杂质（EI）/给药途径纳入到允许日暴露量（PDE），并在有元素新的毒理数据时，修订Q3D中已有的元素的PDE。Q3D（R1）修订的皮肤和透皮给药途径的PDEs（step1）：用在皮肤及其附属物（如头发，指甲）上的产品是尚未建立元素PDE的最大领域。2016年9月，ICH管理委员会批准修订ICHQ3D概念文件，必要的情况下，将皮肤和透皮给药途径的PDE纳入继续协调的进程。这导致建立专家工作组（EWG），为皮肤和经皮给药途径开发Q3D指南中包含的所有24个元素的PDE。已上市制剂在Q3D公布（2014年12月16日）的36月后执行3.已采纳的监管机构2020/3/48EC,Europe-AdoptedbyCHMP,December2014,issuedasEMA/CHMP/ICH/353369/2013MHLW/PMDA,Japan-Adopted30September2015,PFSB/ELDNotificationNo.0930-4PublishedintheFederalRegister,9October2015,Vol.80,No175,p.54566-7Implemented29January2016File#:16-100030-245RefertothepressreleaseonSwissmedic,Switzerland'swebsite2020/3/494.Q3D的主要内容1.Introduction简介2.Scope范围3.SafetyAssessmentofPotentialElementalImpurities潜在元素杂质的安全评估3.1PrinciplesoftheSafetyAssessment安全评估的原则3.2OtherRoutesofAdministration其它给药途径3.3JustificationforElementalImpurityLevelsHigherthananEstablishedPDE元素杂质水平高于已建立的PDE的论证3.4ParenteralProducts大容量注射剂4.ElementClassification元素分类5.RiskAssessmentandControlofElementalImpurities元素杂质风险评估和控制6.ControlofElementalImpurities元素杂质的控制7.ConvertingbetweenPDEsandConcentrationLimitsPDE和浓度限度之间的转换8.SpeciationandotherConsiderations形态和其它考虑9.AnalyticalProcedures分析方法10.LifecycleManagement生命周期管理Appendix1:MethodforEstablishingExposureLimits建立暴露限度的方法Appendix2:EstablishedPDEsforElementalImpurities已建立的元素杂质PDEAppendix3:IndividualSafetyAssessments单个元素安全评估Appendix4:IllustrativeExample举例说明5.ICHQ3D针对实施采取的培训2020/3/410Module0–Overview概述Module1-DevelopingAcceptableLevelsforOtherRoutesofAdministration其他给药途径可接受水平的建立Module2-JustificationforExceedingaPDE超出PDE的理由Module3-DevelopingAcceptableLevelsforEInotinQ3D不在Q3D中的元素杂质可接受水平的建立Module4-ConsiderationsforLargeVolumeParenterals大容量注射剂的考虑Module5-RiskAssessment风险评估Module6-ControlsonElementalImpurities元素杂质的控制Module7-CalculationsOptions计算方法Module8-1a-CaseStudy1forPQS_14Jul2016研究案例1-片剂风险评估Module8-1b-CaseStudy1forDossier_14Jul2016研究案例1-申报片剂风险评估总结Module8-2-CaseStudy2forPQS_August2016研究案例2-注射剂风险评估报告Module8-3-CaseStudy3forPQS_14Jul2016研究案例3-重组蛋白注射剂风险评估Module9-ConsolidatedFAQsfinal_14Jul2016常见问题因Q3D指南实施方法的复杂性，2014年10月，ICH指导委员会专门批准成立了Q3D实施工作组（IWG），制定综合培训计划和支持性文件，以确保行业和监管机构的适当解释和有效利用，以便在全球范围内协调一致地顺利实施Q3D。2020/3/4111.Q3D适用的范围，中草药和生物技术产品是否需要考虑？2.Q3D重点关注哪些元素杂质？元素杂质如何分类？3.如何推导元素杂质的PDE（每日最大暴露量）？4.Q3D只给出三种给药途径的PDE，其他给药途径如何制定接受限度？5.是否有必要收紧Q3D中的PDE？6.如果制剂中元素杂质水平高于已制定的PDE怎么办？7.不在Q3D范围内的元素杂质如何推导PDE？8.大容量注射剂如何考虑？9.PDE如何转化为制剂或组分中的限度？10.元素杂质评估用的分析方法需要验证吗？11.在产品生命周期管理中如何制定元素杂质的控制策略？12.如何做产品元素杂质风险评估？通过以下问题详细了解Q3D的内容，并理解Q3D的实质二、Q3D详解ControlTest1.Q3D适用的范围，中草药和生物技术产品是否需要考虑元素杂质？2020/3/412Q3D适用的范围生物技术产品的考虑中草药的考虑Q3D适用的范围2020/3/413新研发的制剂和已有原料药的新制剂。包含蛋白和多肽（重组或非重组细胞培养表达系统）及其衍生物的制剂和这些制剂中的组份（如：共轭物）。含有合成多肽、多聚核苷酸以及低聚糖的制剂。草药产品放射性药物疫苗细胞代谢物DNA产品过敏性提取物细胞全血细胞类血液组份或包括血浆和血浆衍生物的血液衍生物非用于体循环的透析液有意添加含有治疗作用的元素的制剂先进治疗医药产品（advancedtherapymedicinalproducts，ATMPs）：基因治疗、细胞治疗和组织工程的产品。不适用于临床研发阶段的制剂已上市制剂在Q3D公布（2014年12月16日）的36月后执行生物技术产品的考虑2020/3/414生物技术衍生产品的原料药：•引起安全关注的元素杂质水平的风险较低，是因为：•a)生产过程中一般不使用催化剂或试剂；•b)在细胞培养阶段元素是以痕量水平加入到介质中的，在进一步加工中也没有累积且有明显的稀释和去除；•c)生产过程中的大部分纯化步骤如提取，层析和渗析或超滤-透滤（UF/DF）可以清除在细胞培养阶段引入的元素杂质，或隔绝与生产设备的接触以至其在可忽略的水平。•但是，当生物技术衍生产品包含合成结构（例如抗体药物复合体），应适当对小分子组分进行元素杂质评估。生物技术衍生产品制剂：•应和其它制剂一样要考虑潜在的元素杂质来源，包括辅料、水、生产设备和其他环境的来源。生物技术药物是指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物。如:细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。中草药的考虑2020/3/415各成员组织的法规是优先于Q3D的。中草药虽然不适用Q3D，但不是说不需要考虑元素杂质。优先考虑各ICH成员组织的法规要求Q3D是否适用中草药以后将由各成员监管机构予以解释。2.Q3D重点关注哪些元素杂质？如何分类？2020/3/416元素杂质的分类风险评估应考虑的元素分类基于：毒性；引入制剂的可能性大小在药品生产中使用概率用于药品生产物料中的共生自然界丰度和环境分布自然丰度≤百万分之一SiQ3D提供了在风险评估中应包含的元素杂质的建议。在对制剂中元素杂质进行风险评估时，应根据给药途径考虑所有来源。元素杂质如何分类2020/3/417分类元素（24个）备注1砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)、铅(Pb)在所有给药途径中均有明显毒性，常被限制使用或不使用，在风险评估中应该考虑其来源，只有大于控制阈值时才需要检测。2A钴(Co)镍(Ni)和钒(V)在制剂中引入概率较高，因此需要对所有给药途径进行风险评估2BAg(银)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、钯(Pd)、铂(Pt)、铑(Rh)，钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl)相对的低丰度和与其它物料共生的低潜力，使其在制剂中引入的可能性降低。因此，除非在生产原料药，辅料或制剂其他组分时有意添加，否则可能将其排除在风险评估之外。3钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)通过口服给药途径的毒性相对较低，除非有意添加，否则在风险评估中不需要考虑。但吸入和注射途径需要考虑风险评估。其他特殊给药途径除非PDE高于500μg/天，应在风险评估中考虑。其他铝(Al)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)，镁(Mg)、锰(Mn