适应性免疫应答.ppt

1医学免疫学MedicalImmunology许文温州医科大学微生物学与免疫学教研室Office:7A208适应性免疫应答AdaptiveResponse免疫应答•机体对抗原产生的一系列反应，进而表现为对抗原的清除或诱导免疫耐受，从而维持机体的生理平衡或诱发疾病。45“朝阳群众”、“西城大妈”免疫系统构成免疫系统天然免疫(所有病原)1o防线特异性免疫(特定病原)2o防线相互依赖的两个系统7金黄色葡萄球菌流感病毒结核杆菌肝炎病毒•固有免疫/天然免疫：一出生就具备的。对所有的“异物”做出相同的反应–无抗原针对性及特异性。•适应性免疫/特异性免疫：淋巴细胞受抗原刺激，产生针对特异性抗原的免疫应答。有利的:抗感染、抗肿瘤、自身耐受有害的超敏反应、自身免疫病等。9细菌病毒天然免疫识别细菌、病毒所特有一些成分，如细胞壁上的多糖吞噬细胞、NK细胞、补体旁路途径等特异性免疫细胞免疫体液免疫T细胞(TCR)B细胞(BCR)多种不同的T细胞亚群Ab清除病原体解释疾病发生机制（超敏反应等）第一节概述一、适应性免疫应答（ImmuneResponse）免疫系统受抗原刺激，特异性淋巴细胞发生活化并产生一定生物学效应的过程。适应性免疫应答体液免疫：细胞免疫：Ab，胞外抗原CD4+Th1,CD8+Tc,胞内抗原对付战场的士兵，最有效的武器是“子弹”对碉堡内的敌人，最直接的办法就是摧毁“碉堡”12T细胞的活化是免疫应答的关键AgDC等抗原提呈细胞T细胞TcTh细胞免疫B细胞浆细胞Ab体液免疫﹖•抗原识别阶段：APC对抗原的摄取、加工处理和抗原提呈，T、B细胞分别通过TCR或BCR对抗原识别•淋巴细胞活化阶段：淋巴细胞获得活化信号，增殖、分化为效应细胞、记忆细胞等。•效应阶段：浆细胞产生抗体，介导体液免疫；T细胞产生细胞因子（CD4+T细胞）或直接发挥作用（CD8+T细胞）。二、适应性免疫应答的过程T细胞不能识别天然表位T细胞介导的细胞免疫应答------指T细胞受抗原刺激后转化为效应细胞，通过释放因子间接或直接杀伤靶细胞所发挥的特异性免疫应答。效应CD4+T产生细胞因子，吸引及活化巨噬细胞CD8+细胞毒T细胞（CTL）直接杀伤靶细胞两种效应T细胞细胞免疫由两种不同的T亚群介导AgDC等抗原提呈细胞T细胞TcTh细胞免疫体液免疫﹖巨噬细胞等T细胞的活化需要满足三个条件•第一信号：抗原特异性信号•第二信号：协同刺激信号•第三信号：细胞因子信号17IL-2IL-2R1Ag2共刺激信号-第2信号T细胞活化、分化三信号模型信号1:Ag信号2:共受体信号3:细胞因子CD28-B7Th1Th2TcIL-2、IFN、TNFIL-4、IL-5等一、抗原识别阶段–获取第一信号•T细胞特异识别抗原–T细胞不能识别天然抗原外源性抗原：职业APC摄取，加工，以MHCII-肽的形式供CD4+T识别；内源性抗原：广义APC加工，以MHCI-肽的形式供CD8+T识别；•T细胞对抗原识别分两个阶段：（1）非特异：LFA-1/ICAM-1;CD2/LFA-3外周免疫器官内存在针对不同抗原的T细胞，携带特异抗原APC需要寻找并将表位递呈给具有相应受体的T细胞。（2）特异性：TCR-肽-MHCCD4-MHCII;CD8/MHCITCRMHCII/I非特异识别及特异识别T阶段CD2LFA-1CD58ICAM-1ＡＰＣＴbTCRCD8抗原肽HLA-ICD4bTCR抗原肽HLA-IITCR识别抗原APCTCELL321b2mb1b212TCRMHCII/ICD28CD80/86非特异识别及特异识别T阶段CD2LFA-1CD58ICAM-1CTLA-4ＡＰＣＴ23B细胞活化的双信号B-Ｔ淋巴细胞相互作用(免疫突触）T细胞的活化•第一信号：抗原特异性信号–TCR——Ag肽-MHCⅡ/I分子复合物–CD4/CD8——MHC-Ⅱ/I类分子–通过CD3向胞内传递第一信号•第二信号：协同刺激信号–CD28/CTLA-4——B7（CD80、CD86）–CD2（LFA-2）——CD58（LFA-3）–LFA-1——ICAM-1•缺乏第二信号，T细胞无能（anergy）26上皮细胞NaïveTcell信号1在免疫应答过程中需要细胞之间信息传递——细胞直接接触及可溶性蛋白因子自身抗原提呈T细胞活化APCTh信号1信号2B7CD28活化IL-2IL-2R低亲和力IL-2R（b）T细胞活化机制信号1高亲和力IL-2R（b）IL-2IL-2R1Antigen静息T细胞IL-2IL-2R1抗原2共刺激IL-2表达增加T细胞活化机制IL-2IL-2R1抗原上皮细胞NaïveTcell只有信号1无能无信号2，细胞不能产生足够细胞因子，不能增殖自身抗原提呈多种细胞因子促进T细胞活化TTh1TmTh0CD4+TcCD8+T细胞的分化T细胞增殖分化CD4+T细胞的增殖分化TmCD8+T细胞的增殖和分化Th细胞依赖性靶细胞－MHC-I＋抗原肽TCR－前体Tc细胞细胞因子凋亡APCMHC-II＋抗原肽CD4ThTh细胞非依赖性自身活化APC（病毒感染）直接激活前体Tc合成IL-2效应性TC活化，扩增IL-2DC活化，扩增ThTcAPCTcIL-2RIL-2CD8+T细胞的活化•CD4+T细胞的辅助–活化CD4+T细胞分泌IL-2作用于CD8+T细胞–诱导APC表达或上调协同刺激分子•T细胞介导的免疫效应（一）细胞免疫效应机制1。CTL介导的免疫效应MHCI限制性及抗原特异性；杀伤感染的细胞及肿瘤细胞–细胞介导的细胞毒效应•三个阶段：•（1）效-靶结合：黏附分子介导•（2）CTL极化：胞质颗粒向与靶细胞接触部位集中，为定向分泌及杀伤作准备•（3）CTL攻击CTL的效应•CTL通过TCR识别靶细胞表面MHC-Ⅰ递呈的抗原穿孔素：使靶细胞溶解颗粒酶：介导靶细胞凋亡FasL/Fas未活化ICE活化ICEICE底物P34cdc2（apoptosis）FasL基因FasLFasTCRCTL杀伤机制穿孔素颗粒酶CTL靶细胞细胞免疫应答的过程2、CD4+Th1介导的免疫效应机制Th1:1)活化巨噬细胞:分泌IFN-γ和TNF-β，促进Mφ吞噬和消化病原菌的能力;2)活化CTL及其它免疫细胞;•CD4＋T细胞分化为Th1细胞和Th2细胞抗原抗体,IgE介导的超敏细胞免疫IV型超敏细胞免疫的生物学效应•1.抗感染作用•2.抗肿瘤免疫•3.引起免疫损伤小结•T细胞有两个亚群：CD4+、CD8+T--初始T细胞可分化为不同的效应T细胞：Th1、Th2;CTL前提条件：（1）受抗原刺激：外源性抗原；内源性抗原有MHC限制性，APC对抗原加工、提呈（2）第二信号：广义APC低表达协同刺激分子，不能为CD8+T提供足够强的第二信号，可由职业APC来提供；（3）第一、二信号诱导的细胞因子作用•Th1:产生细胞因子，活化巨噬细胞起作用；•CTL:穿孔素/颗粒酶、FasL/Fas杀伤是有特异性的，需要与靶细胞的直接接触，这种接触是由黏附分子介导的；为避免杀伤正常细胞，需要形成一个封闭的空间（极化）。B细胞介导的免疫应答•B细胞分为B1和B2两个亚群－－－B细胞受抗原刺激分化为浆细胞，分泌抗体，发挥特异性免疫效应。B细胞介导的免疫应答•B细胞通过BCR识别各种蛋白质分子表面的表位（抗原决定基）。•BCR识别的抗原无须经APC进行加工处理和递呈，即直接识别菌体蛋白、外毒素等各种蛋白质抗原的抗原表位。（一）B细胞对TD抗原的识别BB2.表达CD403.降解抗原4.表达Ag肽-MHCB细胞由BCR识别抗原1.经BCR摄入抗原二、活化——双信号活化1.第一信号：BCR/抗原表位2.B细胞通过BCR介导的内吞作用吞入抗原，将抗原加工处理成小肽片段，以MHCⅡ-抗原肽的形式递呈给Th细胞。3.第二信号：活化的Th细胞表达CD40L/CD40。YBTh信号2信号1信号1、2是B细胞活化所必需T细胞控制B细胞的活化、扩增细胞因子细胞因子IL-4IL-5IL-6IFN-TGF-bT辅助BB细胞活化的双信号B细胞的增殖与分化3.细胞因子促进B细胞活化小结•B细胞具有两个作用：产生抗体、作为APC•B细胞产生效应也需三个条件：（1）第一信号：直接识别Ag(2)第二信号：T细胞提供（3）第三信号：由不同的细胞因子诱导产生不同的抗体B细胞活化、增殖与分化TD-AgBCR-Igα、Igβ（第一信号）B细胞抗原肽MHC-IIB7Th细胞TCR-CD3CD4第一信号CD28Th活化细胞因子（4）IL-2、4、5、6、IFN等CD40LCD40B活化表达细胞因子受体浆细胞抗体第二信号第二信号•B细胞增殖和分化•浆细胞，记忆细胞•B细胞介导的免疫效应•抗体B1细胞对TI抗原的应答•B1细胞对TI-1抗原的免疫应答•B1细胞对TI-2抗原的免疫应答CD5两类B细胞BPre-BB成熟BB2cells浆细胞YYYYYYPCIgGBYYYYIgM–无其它类型B其它pre-B??B1cells一、B1细胞对TI-1抗原的免疫应答TI-1抗原•主要为细菌胞壁成分，如脂多糖B1细胞对TI-1抗原的免疫应答YYYYIgMMatureB-1多表位抗原直接刺激B-1活化产生抗体TI-2AntigenTI-2抗原•细菌细胞壁成分、荚膜多糖、多聚鞭毛蛋白•具有重复性抗原决定簇•通过其重复性抗原决定簇使B细胞交联而激活二、B1细胞对TI-2抗原的免疫应答BCR具有重复表位的多糖抗原抗体产生的一般规律•初次应答：指B细胞受初次遇到的抗原刺激后发生的免疫应答。•再次应答：指B细胞再次遇到相同抗原刺激后发生的免疫应答。初次应答与再次应答的不同点初次应答与再次应答的一般规律效应阶段（抗体的效应）中和作用靶细胞靶细胞外毒素的作用机理抗体中和外毒素调理吞噬作用激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞ADCC（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity）靶细胞免疫病理作用•超敏反应抗体的效应作用本章小结1.体液免疫：Ab介导免疫应答；2.细胞免疫：Th1或CTL介导的免疫应答；3.T细胞需双信号刺激活化，直接或间接杀伤细胞内寄生菌、病毒及肿瘤细胞；4.体液免疫需T辅助，双信号，由Ab单独或与其它细胞、分子共同发挥作用。