第二章 液体药剂 药剂学

第二章液体药剂学习目标1.掌握液体药剂的分类方法；熟悉液体药剂的特点、常用溶剂和附加剂。2.掌握常用表面活性剂的应用及HLB值的计算方法；理解常用的表面活性剂及其性质。3.掌握溶液型液体药剂的制备方法。4.掌握混悬剂的概念和制备方法、稳定剂的种类，理解混悬剂的稳定性。5.掌握乳剂的概念、分类、常用的乳化剂种类，熟悉乳剂的形成理论、制备方法及其稳定性。19:46液体药剂系药物分散在适宜的分散介质中制成的供内服或外用的液体剂型。特点药物分散度大，吸收快便于分剂量，易于服用给药途径广泛，内服外用皆可某些固体药物可减少刺激性稳定性差携带、运输、贮存不方便第一节概述类型微粒大小（nm）特征与制备方法举例均相低分子溶液剂＜1以离子或分子分散，澄明溶液，体系稳定，溶解法制备氯化钠溶液葡萄糖溶液高分子溶液剂明胶溶液淀粉溶液非均相溶胶剂1～100以胶粒分散，形成多相体系，聚结不稳定性，胶溶法制备硫溶胶氢氧化铁溶液乳剂＞100以微粒分散，形成多相体系，重力和聚结不稳定性，分散法制备鱼肝油乳剂混悬剂＞500以固体微粒分散形成多相体系，重力和聚结不稳定性，分散法制备布洛芬混悬剂一、液体制剂的分类及特征19:46按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。二、液体药剂的常用溶剂溶剂品种主要特性应用及注意事项水可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋白质等多种极性有机物。最常用。易水解、霉变，不宜久贮。应注意药物的稳定性及配伍禁忌。甘油能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。无水甘油对皮肤黏膜有刺激，但含水10％则无刺激性，且可缓解药物的刺激性；30％以上可防腐。可供内服，但常用于外用液体制剂，起保湿、增加黏滞度、延长药效等作用。二甲基亚砜（DMSO）有万能溶剂之称，溶解范围广，难溶于水、乙醇、丙二醇的药物在其中往往可溶。可促进药物的透皮吸收。主用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。1.极性溶剂的品种及特性溶剂品种主要特性应用及注意事项乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。20％以上具有防腐作用，40％以上能延缓某些药物的水解。为常用溶剂。本身具有一定药理作用，与水混合时可产生热效应和体积效应。丙二醇药用为1，2-丙二醇，性质同甘油相似，但黏度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解许多有机药物如磺胺药等，同时可延缓某些药物的水解。内服及肌内注射用药的溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。聚乙二醇类常用低聚合度的PEG300～600等。可与水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。常用于外用液体制剂，如搽剂等。2.半极性溶剂的品种及特性溶剂品种主要特性应用及注意事项脂肪油常用非极性溶剂，如花生油、麻油、豆油等植物油。能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物。多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。易氧化、酸败。液状石蜡无色透明液体，系石油中提炼所得液状烃混合物。化学性质稳定，有轻质（0.828～0.860g/ml）与重质（0.860～0.960g/ml）两种。能溶解生物碱、挥发油等非极性物质。可用于口服制剂及软膏剂、糊剂中。醋酸乙酯无色微臭油状液体，可溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，具有挥发性和可燃性。常作为搽剂的溶剂。在空气中易氧化，需加入抗氧剂。3.非极性溶剂的品种及特性（一）防腐剂0.05%薄荷油、0.01%桂皮醛、0.5%三氯叔丁醇等均有一定防腐作用。浓度为0.01%的苯扎溴铵(新洁尔灭)、苯扎氯铵(洁尔灭)常用于外用液体药剂。其他防腐剂对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%～0.3%，在酸性溶液中抑菌效果好。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，需在酸性溶液中使用。山梨酸及其盐常配成20%的醇溶液备用。常用量为0.1%～0.25%，防腐作用主要靠未解离的分子，故降低pH对防腐作用有利，通常pH4以下作用较好。防霉作用较尼泊金类弱，防发酵能力则较尼泊金类强，0.25％的苯甲酸和0.05％～0.1％的尼泊金乙酯联合应用对防止发霉和发酵最为理想。苯甲酸钠必须解离成苯甲酸后才有抑菌作用，故其防腐能力不如苯甲酸。苯甲酸与苯甲酸钠常用甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，其抑菌浓度一般在0.01%～0.25%。酸性溶液中作用最好，对大肠杆菌作用最强。抑菌作用随碳原子数增加而增加，但溶解度则减少，通常混合使用，以乙酯和丙酯(1∶1)或乙酯和丁酯(4∶1)合用最多。广泛用于内服液体制剂中。对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）特点、应用及注意事项品种三、液体药剂的常用附加剂三、液体药剂的常用附加剂性质黏稠、缓和，干扰味觉而矫味，可掩盖药物的辛辣味。常用的有淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、琼脂胶浆、海藻酸钠等。胶浆剂麻痹味蕾而产生矫味作用。常用于含苦味的盐类泻药的矫味。碳酸氢盐与有机酸产生二氧化碳，二氧化碳溶于水呈酸性而发挥作用。泡腾剂可掩盖药物的不良嗅味，通常用0.06％的芳香剂。多为食用香精，如香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、柠檬香精，樱桃香精、玫瑰香精等。各种芳香性挥发油也可用作芳香剂，如薄荷油、桂皮油、橙皮油、枸橼油、茴香油、留兰香油等。芳香剂能掩盖咸味、涩味和苦味。包括天然品和合成品。天然品有蔗糖，常以单糖浆或果汁糖、枸橼糖浆形式应用。合成品如糖精钠适用于不能食用蔗糖的糖尿病患者，常用量为0.03%，甜味是蔗糖的200～700倍。甜菊苷甜度比蔗糖大300倍，常用量0.025％～0.05％，甜味持久易吸收，但甜中带苦，常与蔗糖或糖精钠合用。甜味剂作用及品种类型（二）矫味剂三、液体药剂的常用附加剂（三）着色剂1．天然色素植物性色素如胡萝卜素、甜菜红、姜黄等矿物性色素如氧化铁等2．合成色素食用色素我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂红、苋菜红、枸橼黄、靛蓝等。外用色素常用伊红、品红以及亚甲蓝等。第二节表面活性剂一、表面活性剂的定义1．有关概念表面张力使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。表面活性使液体表面张力下降的性质。表面活性剂具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。并应具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。19:46OOOOOOOO（肥皂R——COO-）2.结构特征亲油的非极性烃链亲水的极性基团双亲性分子结构长度不少于8个碳原子羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等19:46阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂非离子表面活性剂二、表面活性剂的分类19:461．阴离子表面活性剂（1）肥皂类通式（RCOO－）nMn+（2）硫酸化物通式ROSO3－M+（3）磺酸化物通式RSO3－M+碱金属皂：O/W碱土金属皂：W/O有机胺皂：三乙醇胺皂硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠等阿洛索-OT、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠等良好的乳化能力，易被酸破坏，常作外用制剂的乳化剂乳化能力很强，较稳定。主用作外用软膏的乳化剂渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂2．阳离子表面活性剂3．两性离子表面活性剂通式[RNH3]＋X－主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具很好的起泡、去污作用；酸性溶液中呈阳离子表面活性剂性质，具有很强的杀菌能力。天然品卵磷脂注射用乳剂及脂质体微粒制剂主要辅料合成品甜菜碱型与氨基酸型（TegoMHG等）脂肪酸山梨坦（司盘、Span）聚山梨酯（吐温、Tween)聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽、Myrij）聚氧乙烯脂肪醇醚类（苄泽、Brij）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer）商品名为普流罗尼（Pluronic）4．非离子表面活性剂HLB值：1.8～8.6W/O型乳化剂HLB值：﹥8增溶剂、润湿剂、O/W型乳化剂HLB值较高，作增溶剂、O/W型乳化剂Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂三、表面活性剂的性质1．形成胶束2．亲水亲油平衡值（HLB值）3．起昙现象4.表面活性剂的毒性（一）形成胶束在溶液内部多个表面活性剂分子的疏水基互相吸引，缔合在一起，形成疏水基向内、亲水基向外、大小在胶体粒子范围的多分子聚合体，称胶束。临界胶束浓度：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度，称CMC。OOOWW三、表面活性剂的性质（二）亲水亲油平衡值（HLB值）表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力HLB值越小亲油性越强，而HLB值越大则亲水性越强。三、表面活性剂的性质格里芬(Griffin)将非离子表面活性剂中亲水性最大的聚乙二醇基的HLB值定为20，而将无亲水性的石蜡定为0。（二）亲水亲油平衡值（HLB值）三、表面活性剂的性质不同HLB值的表面活性剂的用途非离子表面活性剂的HLB值具有加和性，混合后HLB值【举例】HLB值的计算用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？BABBAAAB＋＋三、表面活性剂的性质（二）亲水亲油平衡值（HLB值）【举例】HLB值的计算100)-(10016.74.39.5AAWW＋三、表面活性剂的性质（二）亲水亲油平衡值（HLB值）应使用司盘8058.1克，聚山梨酯2041.9克。该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。表面活性剂HLB值表面活性剂HLB值司盘208.6吐温2016.7司盘406.7吐温4015.6司盘604.7吐温6014.9司盘652.1吐温6510.5司盘804.3吐温8015.0司盘851.8吐温8511.0卵磷脂3.0卖泽4511.1明胶9.8卖泽4915.0阿拉伯胶8.0卖泽5116.0西黄蓍胶13.0苄泽3516.9油酸钠18.0苄泽309.5油酸钾（软皂）20.0乳化剂OP15.0十二烷基硫酸钠40.0泊洛沙姆18816.0常用表面活性剂的HLB值（三）起昙现象三、表面活性剂的性质某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度，开始时随温度升高而增大，当上升到某一温度后，其溶解度急剧下降，使制得的澄明溶液变为混浊，甚至分层，可是冷却后又恢复为澄明。起昙昙点原因：氢键断裂，溶解度下降（四）毒性三、表面活性剂的性质阳离子型＞阴离子型＞非离子型吐温类溶血作用通常比含聚氧乙烯基的表面活性剂小，顺序为：吐温20＞吐温60＞吐温40＞吐温80四、表面活性剂的应用增溶剂乳化剂起泡剂和消泡剂去污剂消毒剂和杀菌剂第三节溶液型液体药剂药物以分子或离子状态分散在溶剂中所形成的均匀分散的液体药剂包括低分子溶液和高分子溶液特点：药物分散度大，易吸收；稳定性差，特别是某些药物的水溶液19:46一、低分子溶液剂溶液剂芳香水剂糖浆剂酊剂醑剂溶解法19:46制成可溶性盐使用增溶剂加入助溶剂使用潜溶剂增加药物溶解度方法19:46药物分子中若含有酸性或碱性基团，则可用碱或酸与其成盐，使成为离子型极性化合物而增溶。1．制成可溶性盐类难溶性药物如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素等可通过加入适宜的表面活性剂而增大溶解度2．使用增溶剂增加药物溶解度方法19:46难溶性药物当加入第三种物质时，能够↑药物在水中的溶解度而不降低其生物活性，称助溶，第三种物质称助溶剂。3．加入助溶剂①某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；②酰胺化合物，如乌拉坦、乙酰胺等；③某些无机化合物，如碘化钾、氯化钠等常用的助溶剂增加药物溶解度方法19:46常用助溶剂的应用难溶性药物助溶剂茶碱乙二胺、水杨酸钠、苯甲酸钠、水杨酸钠咖啡因苯甲酸钠、水杨酸钠、枸椽酸钠、烟酰胺、乙酰胺、对氨基苯甲酸钠氯霉素二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺安络血水杨酸钠、烟酰胺、乙酰胺氢化可的松苯甲酸钠、羟基苯甲酸钠核黄素烟酰胺、水杨酸钠、乙酰胺葡萄糖酸钙乳酸钙、氯化钠