第八章主要组织相容性复合体(S)

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子(majorhistocompatibilitycomplex)主要组织相容性复合物，是存在于染色体上的一组紧密连锁基因群，其编码的产物称为组织相容性抗原，参与抗原的呈递，在启动特异性免疫应答中起重要作用。MHCHLA(humanleukocyteantigen)人的MHC称为HLA基因或HLA基因复合体，其编码产物为HLA分子或HLA抗原。第一节MHC结构及其多基因特性是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。多基因性分类经典的I、II类基因免疫功能相关基因一、经典的MHC-I类和MHC-II类定位于第17号染色体I类基因位于复合体的两侧，包括K、D、L三个座位II类基因位于免疫应答区（I区）包括Aβ、Aα、Eβ和Eα四个座位III类基因主要编码血清补体成分小鼠H-2HLA基因复合体HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLA-I类分子HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成，其产物是HLA-II类分子二、I类和II类基因的表达产物-HLA分子I类分子由重链（α链）和β2m组成，分布于所有有核细胞表面，与内源性抗原提呈相关…II类分子由α链和β链组成，仅表达APC细胞、活化T细胞，与外源性抗原提呈相关…HLA-Ⅰ类分子抗原结合区的三维图HLA抗原肽结合域分布功能I类II类所有有核细胞表面APC、活化的T细胞1+2（封闭型与内源性Ag肽结合）1+1（开放型与外源性Ag肽结合）识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用HLA-I类和II类分子区别三、免疫功能相关基因不显示或仅显示有限的多态性不直接参与抗原提呈在固有免疫应答和免疫调节中发挥作用（一）、血清补体成分编码基因属经典的III类基因，位于S区，表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2LMP基因（低分子量多肽基因）编码胞质中蛋白酶体相关成分，蛋白酶体在APC中参与内源性抗原的酶解TAP基因（抗原加工相关转运体基因）编码产物TAP，TAP参与对内源性抗原转运，使抗原肽与MHC-I分子结合TAP相关蛋白基因，编码TAP相关蛋白，参与内源性抗原的加工和提呈（二）、抗原加工提呈相关基因HLA-DM基因，编码产物DM，参与APC对外源性抗原的加工提呈，使抗原肽与MHC-II分子结合。HLA-DO基因，编码产物DO，是DM功能的负向调节蛋白（三）、非经典I类基因(HLAIb)HLA-E编码的分子分布广泛，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，是NK细胞和部分CTL表面相应受体的配体。HLA-G主要分布在母胎界面绒毛外滋养层细胞，是杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族和白细胞免疫球蛋白样受体（LIR）家族成员。（四）炎症相关基因肿瘤坏死因子基因家族转录调节基因或类转录因子基因家族MHCI类相关基因（MIC）家族热休克蛋白基因家族第二节MHC的多态性多态性连锁不平衡和单元型多态性定义：指群体中不同个体的一个基因座位上存在等位基因差别。原因：由于基因的突变、重组、转换等机制导致其结构发生变异，使同一座位出现一系列复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。连锁不平衡基因频率：指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。连锁不平衡：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。单元型：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。多肽性的意义赋予种群适应多变的环境条件实现对机体免疫应答的遗传控制使MHC成为个体的终身遗传标志增加了寻找合适供体的难度第三节MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的基本结构HLA-I、II类抗原的主要功能一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础结合的相对选择性锚定位：与MHC分子结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子肽结合槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基。共同基序：MHC分子结合的抗原肽具有特定的相似或相同的氨基酸基本序列MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点专一性包容性专一性定义：是指特定的MHC分子可凭借所需的共同基序选择性地结合抗原肽的特性。结果：不同的MHC等位基因产物可提呈同一抗原分子的不同表位。意义：解释不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。包容性定义：MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段。机制：除锚定位外的氨基酸顺序和结构可变锚定位的锚定残基不止一种，所以一种MHC分子有可能结合多种抗原肽不同MHC分子接纳的抗原肽可具有相同或相似的共同基序意义：为制备肽疫苗和T细胞疫苗提供便利第四节HLA与临床医学HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联HLA与亲子鉴定和法医学第五节MHC的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身MHC是疾病易感个体差异的主要决定者MHC参与构成种群基因结构的异质性制约免疫细胞间的相互作用－MHC限制性TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性（MHCrestricion)二、作为调节分子参与固有性免疫应答编码补体成分参与免疫应答MIC基因产物调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性炎症相关基因参与炎症反应