COX-2抑制剂塞来昔布的利益与风险(附详细解说词)

A1COX-2抑制剂专家讨论会2005.3.19A2A3主要内容“COX-2风波”回放FDA听证会西乐葆陈述简介西乐葆的骨科应用价值A4探索西乐葆“预防癌症”的长期试验－APC试验（塞来昔布腺瘤预防试验）•由美国国家癌症研究院（NCI）申办•平均用药时间为33个月试验组心血管事件数百分比％相对风险安慰剂6/6790.9%－西乐葆400mg15/6852.2%*2.5*西乐葆800mg20/6713.0%*3.4**有统计学意义A5“我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常规止痛剂量的2－4倍，而且是长期研究。但通常情况下，这个药物是不需要长期连续服用的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症，而这正是该试验的目的。——Dr.RogerBlumenthal美国心脏学会发言人琼斯.霍普金斯大学心血管科主任CNN:NewsNight国际专家对APC试验的看法A6长期大剂量服用任何药物也可能会出现问题长期大量服用维生素E，有引起血栓性静脉炎、肺栓塞、高血压、肌肉萎缩等危险。大量内服维生素C，可引起腹泻、胃酸过多、胃液反流、肾结石，并可降低某些妇女的生育能力。长期大量服用维生素D，就会引起低热，烦躁哭闹，肝脏肿大、肾脏损害，骨骼硬化等病症。A7两项同期的长期研究、之前的40余项研究均没有显示心血管风险与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验1.PreSAP试验:与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）2.ADAPT试验:与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。”－FDA2004年12月17日声明A8塞来昔布的心血管安全性－（随机对照试验）荟萃分析41项已完成的随机对照试验共44,307患者(91%OA/RA)–24,932使用塞来昔布–4,057使用安慰剂–15,318使用其他NSAIDs治疗塞来昔布剂量:50–800mg/dNSAIDs:萘普生,布洛芬,双氯芬酸研究时间:2周——1年使用塞来昔布3月–11206(55%)患者9月–2472(12%)患者1年–803(4%)患者A9APTC心血管事件复合终点：心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中为什么采用APTC终点？该终点考虑到独立终点（中风、心梗和猝死）在医学上被认为具有内在关联，在用这些终点中的任何一个评估其风险时，应该考虑它们的综合影响，以保证对于一种药品心血管风险正确的评估。APTC终点是临床试验工作者和管理机构公认的心血管安全性试验的终点。使用国际公认的标准评估终点－APTCA101.26(0.57,2.80)0.86(0.59,1.26)0.81(0.49,1.35)0.88(0.43,1.82)1.11(0.41,3.01)vs.安慰剂vs.NSAIDvs.萘普生vs.双氯芬酸vs.布洛芬0.11.010.0利于塞来昔布利于对照组0.33.0相对风险(95%CI)心源性猝死、心梗、卒中:塞来昔布vs.安慰剂,NSAIDs合用或单用塞来昔布每日剂量200mgA11随机对照试验的心血管安全性研究–结论与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高–NSAIDs合用–单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬A12RayWAetal.Lancet2002MamdaniMetal.ArchInternMed2003SolomonDHetal.Circulation2004KimmelSEetal.AnnInternMed2005GrahamDJetal.Lancet2005LévesqueLEetal.AnnInternMed2005ShayaFTetal.ArchInternMed2005塞来昔布的心血管安全性－（回顾性研究）A131.233.000.9410.920.961.030.981.111.210.941.001.701.581.7301234低剂量高剂量*塞来昔布罗非昔布塞来昔布罗非昔布剂量相关的心梗风险总结相对风险与未使用/远期曾使用相比*High-dose:rofecoxib25mgr/daycelecoxib200mg/dayinSolomonDHandLévesqueLEcelecoxib300mg/dayinRayWA相对风险A14西乐葆的心血管安全性流行病学研究—结论在真实使用人群中，塞来昔布无论高剂量、低剂量，引发心梗的风险与传统NSAIDs、不使用或远期使用NSAIDs相似虽同为COX-2抑制剂，西乐葆在以往的流行病学研究中均不同于罗非昔布A15西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？SCH3OOOOCH3NNSOONH2塞来昔布罗非昔布F3C“每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性”Dr.Whelton于2004年美国心血管年会（ACC）上评论对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同A16西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？“每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性”Dr.Whelton于2004年美国心血管年会（ACC）上评论对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同A17塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说抑制碳酸酐酶的能力差异酶动力学和晶体X-线图谱分析发现，含芳香磺胺基团的塞来昔布与每一碳酸酐酶家族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，表现轻微利尿作用。而含甲砜基团的罗非昔布无此作用。（Weber,etal.JMedChem2004;47:550-557）代谢途径差异塞来昔布经CYPP4502C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现。（Krum,etal.ExpertRevCardiovascTher.2004;2(2):265-270）罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDL）的氧化损伤这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到18心血管安全性：西乐葆vs传统NSAIDs？A19国际专家对“患者转用传统NSAIDs”的看法“一些患者姑且认为传统NSAIDs心血管安全性良好，从而开始转向服用传统NSAIDs。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究。这些研究是必须要做的。”－Dr.FrankRuschitzka瑞士苏黎世大学心血管科主任A20FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是未知的。”----《FDA有关一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明》2004年12月17日A21“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，12月20日FDA建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量220mgbid。除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药10日以上。”FDA基于ADAPT试验对“萘普生”的限制——2004年12月20日《FDA对萘普生的声明》A2202.04.06.08.0布洛芬800mgtid(N=1985)患者比例％新发高血压、高血压加重中枢或外周水肿西乐葆400mgbid(N=3987)布洛芬800mgtid(N=1985)西乐葆400mgbid(N=3987)2.7%*4.2%4.1%*6.2%*P0.05西乐葆vs布洛芬15项前瞻性研究的荟萃分析－White研究Whiteetal.TheAmericanJournalofCardiology,2002;89:425-430.A2300.51.01.52.0西乐葆(N=18,908)因CHF(充血性心力衰竭)入院的相对风险非选择性NSAIDs(N=11,606)未用NSAIDs(N=100,000)罗非昔布(N=14,583)1.0（对照）1.01.41.8Mamdanietal.Lancet,2004;363:1751-1756.加拿大临床评价科学研究院－Mamdani研究相对风险值A24Mamdanietal.ArchInternMed2003;163:481-86心梗的相对风险使用昔布类或传统NSAIDs与未使用相比平均年龄75岁56%女性5%有心梗高危因素9%有冠心病高危因素塞来昔布15,271例平均随访5.5个月1.201.000.901.0010123未使用塞来昔布罗非昔布萘普生其他传统NSAIDs修正比A25未使用塞来昔布塞来昔布200mg塞来昔布200mg罗非昔布罗非昔布25mg罗非昔布25mgSolomonetal.Circulation2004;109:2068-73&ArthritisRheum2003;48(Suppl9)S697(PresentationACROct2003)心梗的相对风险使用昔布类与未使用相比1.581.140.941.110.930.9210123修正比平均年龄80岁77%女性57%有高血压高危因素14%有心绞痛高危因素9%有心梗高危因素A26Kimmeletal.AnnInternMed2005;142:157-164心梗的相对风险使用昔布类或传统NSAIDs与未使用相比修正比0.610.431.1610123未使用塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs平均年龄52岁59%女性31%有高血压高危因素4%有心绞痛/冠心病高危因素A271.061.0011.000.981.171.211.730123心梗的相对风险使用昔布类或传统NSAIDs与未使用相比修正比Lévesqueetal.AnnInternMed2005;142(7),女性50%有高血压高危因素17%有冠心病高危因素A28NSAIDs的心血管风险比较－FDA资助的涉及140万患者的Graham研究0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs西乐葆布洛芬萘普生罗非昔布25mg其它NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比(95%可信区间)1.00(对照)0.86(0.69-1.07)1.09(0.99-1.21)1.18(1.04-1.35)3.15(1.14-8.75)1.16(1.04-1.30)1.33(1.09-1.63)1.69(0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005罗非昔布25mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.†对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布(25mg)的心血管风险分别是西乐葆的1.26倍（P=0.054）、1.36倍（P=0.016）、1.47倍（P=0.04）A29PainDrugMobicShowsIncreasedRisk-FDAScientist(Reuters)Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid医疗保健数据库的数据，分析了15，000例猝发性心脏病，是目前关于该风险的最大研究。他们发现HeartAttack的风险，莫比可是1.37，万络是1.32，西乐葆是1.09…alongwithotherscientistsoutsidetheFDA,analyzeddataculledfromCalifornia'sMedicaidprogramofmorethan15,000heartattackpatients,makingitthelargeststudytodateonsuchrisks.Theyfoundthestatisticalriskofheartattackwas1.37forMobic,comp