抗肿瘤药物的常见不良反应及对策剖析

抗肿瘤药物的常见不良反应与对策课程目标了解学习抗肿瘤药物常见不良反应的重要意义掌握抗肿瘤药物的作用特点掌握抗肿瘤药物的常见不良反应，了解这些不良反应在机体不同系统的表现全面掌握抗肿瘤药物使用时常见不良反应的临床对策前言抗肿瘤药物的种类很多，它们的不良反应多种多样，有着不同的临床表现。部分药物不良反应较严重，重视不够或处理不当，可能加重患者的病情甚至造成死亡。了解和掌握抗肿瘤药物常见的尤其是严重的不良反应，选择适宜的化疗方案，既可以增加疗效也可以减少药物的不良反应抗肿瘤药物的作用特点（1）在杀伤肿瘤细胞的同时：损害机体生长旺盛的器官组织损害解毒排泄器官有些药物选择性损伤某一特定器官或组织抗肿瘤药物的作用特点（2）根据不良反应发生的时间不同，临床上分为立即反应：局部刺激、恶心呕吐、发烧、过敏近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器功能损伤、周围神经炎、免疫抑制远期反应：心肝肺毒性、诱发肿瘤、不孕不育症抗肿瘤药物的常见不良反应血液系统反应消化系统反应神经系统反应心血管系统反应呼吸系统反应泌尿系统反应变态反应局部组织刺激反应其它反应血液系统反应骨髓抑制，常为剂量限制性毒性—临床主要表现为中性粒细胞减少、WBC减少和血小板减少通常白细胞减少较血小板更为常见贫血和免疫溶血性贫血绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性作用。骨髓中各种血细胞对化疗药的敏感性决定于它们半衰期的长短，白细胞的半衰期仅6h，血小板的半衰期为5～7d，红细胞的半衰期长达120d。一般损伤DNA的药物对骨髓的抑制作用较强，抑制RNA合成的药物次之，影响蛋白质合成的药物对骨髓的抑制作用较小。白细胞减少引发的感染正常人白细胞中70%为粒细胞，是主要的抗感染细胞白细胞＜4×109/L,易继发感染白细胞＜1×109/L达1周以上或粒细胞＜500/MM3持续5天易发生严重感染化疗后受到感染时的特点（1）感染早期不典型易被忽视，发热为早期临床表现感染部位常难以确定，不易出现典型的症状和体征，X线检查并无阴影出现混合感染机会多，不易确定致病菌，条件致病菌易发生化疗后受到感染时的特点（2）常见的感染部位为口腔、肺部、肛周及皮肤，其次是胃肠道及鼻咽部，长期放置静脉插管处致病菌多为铜绿假单胞菌、大肠杆菌、葡萄球菌、草绿色链球菌病人可出现寒战、发热、体温在38.5OC以上，应做血培养和可疑感染部位的细菌培养化疗后注意点粒细胞减少时预防比治疗更重要，应特别注意保护患者的防御机制减少环境中新病菌的侵入减少防御机制的外伤性损害抑制或杀灭已经在体内存在的病原菌骨髓抑制毒性代表药物较明显的药物有蒽环类药物、氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春地辛、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、健择、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺等。消化系统反应主要临床表现恶心、呕吐、厌食急性胃炎、胃溃疡、口腔炎/粘膜炎腹泻、腹痛、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死肝脏损伤抗肿瘤药物的致吐作用分级明显致吐：顺铂、氮芥、大剂量甲氨喋呤较强致吐：环磷酰胺、阿霉素、卡铂中度致吐：异环磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、表阿霉素弱致吐：长春新碱、博莱霉素等神经系统反应主要临床表现外周神经：肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、膝腱反射消失、下肢无力。中枢神经：包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡植物神经：便秘、腹胀。听神经包括耳鸣、耳聋、头晕。引起神经系统毒性的常见药物有：紫杉醇、异环磷酰胺、丙卡巴肼、长春新碱、铂类等神经毒性多与药物剂量相关。心血管系统主要临床表现心电图改变：心律失常、非特异性ST－T异常少数患者可出现延迟性进行性心肌病变蒽环类药物心脏毒性反应较为突出，呈剂量累积性，如阿霉素积蓄量超过600mg/m2时，心肌病发生率可达15％以上。目前推荐阿霉素的累计总剂量不＞500mg/m2。呼吸系统主要临床表现肺毒性：间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性型：不可逆，可发生任何剂量，初期发生干咳，X线检查阴性，几天到几周X线显示快速进行性改变，血氧值降低而需要给氧。慢性型：与剂量有关，开始时患者出现干咳但不发热，当X线显示弥漫性浸润性改变时，应进行肺活检并停止治疗。主要药物有博莱霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。泌尿系统主要临床表现肾损害：肾功能异常，血清肌酐升高或蛋白尿，少尿、无尿，急性肾功能衰竭。化学性膀胱炎包括尿频、尿急、尿痛及血尿膀胱纤维化代表性药物为顺铂。变态反应临床主要表现皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克常见药物有：左旋门冬酰胺酶、紫杉醇、平阳霉素、博莱霉素、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。局部组织刺激反应给药部位静脉炎静脉滴注时漏出血管外造成疼痛、引起局部皮肤组织溃疡，甚至坏死。外渗引起不同程度的局部损害药物:蒽环类、放线菌素D、丝裂霉素、长春碱类、VP-16、氟尿嘧啶、紫杉醇、卡莫司汀、达卡巴嗪等。静脉炎临床分型红肿型：沿静脉走行皮肤红肿、疼痛、触痛硬结型：沿给药静脉出现局部疼痛、触痛、静脉变硬、触之有条索状感坏死型：沿血管周围有较大范围肿胀疼痛，形成瘀斑达皮肌层闭锁型：静脉不通，逐步形成机化静脉炎的临床表现静脉炎条索状静脉炎药物外渗的临床表现外渗致穿刺部位肿胀静脉外渗后局部坏死外渗后局部出现水疱部分破溃静脉外渗后局部坏死结痂其他反应脱发：常见，通常为可逆性低钠（镁、钾）血症、高钙血症刺激性结膜炎、视神经病、视网膜色素沉着、致盲性腺功能失常导致白血病、肾癌、膀胱癌。手足综合症指（趾）热痛，红斑性肿胀多具有自限性，但再次给药可再次出现卡培他滨发生率最高达68%索拉非尼最常见的不良反应也包括手足综合症不良反应的临床对策及护理原则思想重视预防为主及时处理对症治疗一旦发生严重的不良反应应立即停药!!!频繁呕吐腹泻超过5次或有血性腹泻血象下降白细胞＜2×109/L、血小板＜50×109/L血红蛋白＜60g/L、血肌酐＞133umol/L感染发热，体温超过38℃出现严重并发症及脏器损害时不良反应的临床对策（1）治疗期间定期监测外周血象当中性粒细胞恢复至≥1.5*109/L，血小板恢复至100*109/L，血红蛋白恢复至9.0G/DL,方可继续使用。必要时使用吉粒芬或输成份血血小板输注与促进血小板恢复—短期血小板显著降低，可用小剂量皮质激素治疗—严重血小板减少而出血的病人，或血小板＜15*109/L时，需输血小板升白药—G-CSF、利血升、升白胺、鲨肝醇等升血小板药物—白介素11、重组人血小板生成素升红细胞药物—重组人促红细胞生成素不良反应的临床对策（2）定期检查肝肾功能检测血药浓度—甲胺喋呤—阿糖胞苷不良反应的临对策（3）恶心呕吐的防治5－HT3受体拮抗剂5－HT3受体拮抗剂代表性药物—昂丹司琼—格拉司琼—托烷司琼。昂丹司琼—化疗前缓慢静注或输注8mg，或于化疗前1-2h口服8mg，接着每8h口服8mg，连服5天格拉司琼—化疗前静注1次，每次3mg，最高日剂量为（24h)9mg，连用5天托烷司琼—临床推荐剂量5mg/日，总疗程为6天，首日静脉给药，第二至六日饭前1小时口服或视方案调整，胶囊应在早上起床时立即用水服用。轻症者适当缩短疗程—DDP引起呕吐的预防：在给药1小时前和给药后4小时和8小时，分别用昂丹司琼和托烷司琼静注等，如DDP量少，可采用胃复安、DXM等不良反应的临床对策（4）肝脏毒性反应的防治—出现肝功能减退时应减量或停药，给护肝药及能量合剂的治疗—一般化疗后短期的转氨酶升高，多属一过性，停药后可恢复—对于较迟的肝功能损害，最好停药，不再化疗临床常用的保肝药物—硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、联苯双酯、复方甘草酸苷、复合维生素B等—护肝片、护肝宁片、复方益肝灵等不良反应的临床对策（5）过敏反应的处理以预防为主，对症治疗应用L-ASP之前应做皮试，严格按照药品说明书上的剂量给药，用药期间严密观察患者情况一般过敏反应的治疗以激素治疗为主紫杉醇过敏反应的预防DXM：用药前12及6小时口服20mg苯海拉明：用药前30-60分钟静注50mgCMTD:用药前30-60分钟静注300mg给药期间注意过敏反应和生命体征的变化检查血象不良反应的临床对策（6）预防顺铂的肾毒性——水化—足够输液量、多饮水用药前静滴等渗葡萄糖液2000ml保持每日尿量2000～3000ml保证尿液PH＞6.5，用甘露醇及速尿等注意纠正低钾、低镁对心血管病患者，适当调整水化措施，或改用卡铂不良反应的临床对策（7）泌尿系统保护剂—美司钠（Mesna）于用药前15分钟及用药后每4小时静脉给药，共3~5次，以减少膀胱炎或血尿的危险其它肾保护剂：氨磷汀、谷胱苷肽等不良反应的临床对策（8）常见外周神经病变—奥沙利泊神经毒性分级标准Ⅰ级：感觉迟钝/感觉异常持续＜7天Ⅱ级：感觉迟钝/感觉异常持续8~14天Ⅲ级：感觉迟钝/感觉异常在化疗间歇期仍持续存在Ⅳ级：感觉迟钝/感觉异常导致功能障碍若出现Ⅳ级神经毒性，则停药不良反应的临床对策（9）心脏毒性的防治化疗前全面评估患者的心功能心电图检测、心电监护对症治疗降低心脏毒性的药物：维生素E、辅酶Q10、ATP、乙酰半胱氨酸不良反应的临床对策（10）手足综合症应用卡培他滨、氟脲嘧啶、索拉非尼等药物时同时口服大量维生素B（300MG/D）手足局部涂抹含绵羊油的乳膏剂或尿素等不良反应的临床对策（11）水钠潴留综合症为多西他赛独特的不良反应体液潴留与积累量有关治疗前用糖皮质类固醇+组胺拮抗剂预防，或用低剂量如60~75MG/M2可减少此综合症不良反应的临床对策（12）漏液及静脉炎的预防合理选择血管加强感染控制提高操作穿刺技术减少对血管壁的机械刺激和损伤改进医疗器材和穿刺技术重视经外周静脉化疗患者血管的观察和保护健康教育，建议患者尽量选择中心静脉化疗漏液的处理立即停止注射，用空针尽量回抽漏出的药液，24~48小时内抬高受累部位。冷敷（阿霉素用碳酸氢钠）温湿敷（长春新碱）皮下注射拮抗剂：透明质酸酶、硫代硫酸钠、碳酸氢钠（阿霉素）0.5％或1％普鲁卡因注射液封闭。