他汀在动脉粥样硬化性疾病

河北省人民医院谷剑教授他汀在动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）的临床应用目录动脉粥样硬化与他汀的应用1阿托伐他汀的疗效循证依据3血脂指南推荐及选择原则223胆固醇水平与冠心病人类进化选择的基本原则是什么？胆固醇是人类的朋友还是敌人？胆固醇水平与冠心病的关系？胆固醇水平是越来越高还是越来越低？人类冠心病的发病率是越来越高还是越来越低？他汀的疗效在哪些方面？用药原则？安全性如何？地球：不变的是永恒的旋转，变化的是对它的了解与解读人类：不变的是生老病死，生命轮回，变化的是对他的认识与干预--作者题2020/3/5动脉粥样硬化(AS)-老化与不良生活的产物Verylongspeciesevolution漫长的种族进化Veryshortlifestyleevolution短暂的健康进化漫长的狩猎饮食短暂的农牧饮食工业饮食（快餐）Paleolithicdiet=moderndietaryregimenAgriculturaleradietIndustrializeddiet=junkfood4为什么女人方向感差?男人则很强？为什么女人喜欢购物？男人头晕眼花？为什么女人喜欢零食？男人暴饮暴食？为什么女人喜欢讲话？男人沉默寡言？为什么女人睡的轻，易失眠？男人呼噜连天？为什么女人视物多用余光？男人看美女则直勾勾？为什么女人头发长见识短？男艺术家多披头散发？2020/3/55动脉粥样硬化(AS)：--古代贵族的诅咒，现代常人的杀手3500Atherosclerosis动脉粥样硬化1575Arteriescan“degenerateintobones”动脉硬得像石头1784Cholesterolfoundingallstones胆固醇首次在胆石中发现5AtherosclerosisAthero-scler-osis动脉-粥样硬化-病CholesterolChole-ster-ol胆-固-醇Yellowbile(Choleric)HypercholesteromiaAtherosclerosisCoronaryheartdisease2020/3/5Mummiescursedbyamodernmalady:atherosclerosisCTscansofmummiesshowthatmanyofthemsufferedfromatherosclerosis.Cardiologistshavegenerallybelievedthatatherosclerosisisabyproductofthemodernlifestyle,causedbyeatingfoodsthataretoohighinfats,lackofexerciseandsmoking.Thenewfindingsindicatethatwemayunderstandatherosclerosislesswellthanwethink,Dr.GregoryS.said,Itmaybethathumansarepredisposedtoatherosclerosis,hesaid,thatitispartofourgeneticmakeup.Lifeexpectancy20-60mean362020/3/5“东方睡美人”为世界医学提供无双范本她生前患有多种疾病：严重冠心病、全身多处动脉粥样硬化。总胆管内有一块蚕豆大的胆结石，肝管内也有一块黄豆大的结石。食道和胃、大小肠内有甜瓜子138颗半，说明她是在吃过甜瓜后引发胆绞痛，反射性引起冠状动脉痉挛，由此导致急性心肌缺血而猝死。7寿命56岁-37%-14.8%基因流行病学启示：基因突变降低LDL-C水平，CHD风险减少更显著LDL-CCHD风险美籍黑人基因突变美籍白人基因突变-28%-15%-47%LDL-CCHD风险LDL-CCHD风险药物治疗-88%研究纳入3363例美籍黑人，其中2.6%存在PCSK9（人类枯草溶菌素转化酶9的丝氨酸蛋白酶基因序列变异缺失）基因突变；纳入9524例美籍白人，3.2%存在PCSK9基因突变。根据存在或不存在PCSK9基因突变降低LDL-C血浆水平，比较15年间冠心病（心肌梗死，致死性冠心病，或冠状动脉血运重建术）的发生率。HelenHobbs9“上帝的随机”证实：相同幅度LDL-C下降，基因作用的获益优于他汀LDL-C1mmol/L下降的获益（荟萃分析）风险减少55%风险减少所需LDL-C下降LDL-C下降（mmol/L）基因作用他汀基因作用他汀-55%-24%1mmol/L3mmol/LProlongedexposuretolowerLDL-Cbeginningearlyinlifeassociatedwith3-foldgreaterclinicalbenefitforeachunitlowerLDLthantreatmentwithastatinstartedlaterinlife10•研究者选取9个基因型人群作为LDL-C早期干预组，这9个基因型与低LDL-C水平显著相关，而与其它CHD风险因素无关，以期尽可能最小化基因多效性的干扰•研究者将他汀治疗试验作为晚期干预的对照，数据来自胆固醇治疗试验者协作会进行的一项荟萃分析入选人群与LDL-C有关的基因等位基因的随机分配孟德尔随机对照试验：低LDL-C的等位基因（干预组）其他等位基因（对照组）LDL-C平均差冠心病事件：冠心病患者心血管死亡，心肌梗死，冠状动脉血运重建术长期随访风险降低比例LDL-C降低（mg/dl）“上帝随机”--孟德尔研究低LDL-C水平与CHD风险呈线性关系11孟德尔启示：基因突变导致的LDL-C水平带来更大CHD获益早期降低LDL-C且长期维持较低水平的CHD获益是晚期他汀治疗的3倍人类减少冠心病的选择最基本的--上帝之爱：基因突变上帝不爱--那就自爱：健康生活方式不能自爱--那就他爱：医生治疗冠心病的防治：没有选择的选择坚持长期他汀类药物降低并维持低LDL-C水平，也同样可以获得更多的心血管获益。12他汀家族：后浪推前浪，后来者居上--时代的呼唤，伟大的发现121973美伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀1988198919952003FungusPenicilliumcitrinum.MevastatinAtorvastatinwasfirstsynthesizedBruceRothCrestorAstraZeneca瑞舒伐他汀2020/3/5冠心病治疗的趋势--从症状到病变，从现象到本质硝酸甘油阿司匹林ß-blocker他汀类PCI/CABG抗血小板，减少血栓扩管供血，减轻症状降低交感，减少氧耗降低血脂，稳定斑块开通血管，挽救心肌冠心病的有效疗法13他汀的困惑—神奇的疗效，神秘的机理早期观察降低胆固醇，能否降低心血管事件中期观察大剂量他汀治疗，能否稳定逆转斑块晚期观察他汀能否改善内皮功能，降脂外作用新近？！观察他汀治疗能否减少缺血，心绞痛目录他汀的指南推荐及选择原则2阿托伐他汀的疗效循证依据3动脉粥样硬化与他汀的应用1152020/3/5临床判断应用他汀的原则临床判断应用他汀的原则判断患者的总体心血管风险根据指南，降低LDL-C降脂幅度根据病情和经济条件，选择药物162020/3/5临床降脂的判断指标降脂幅度•降脂的临床收益主要降脂幅度达标率•降压幅度大，临床收益大循证依据•心血管事件获益•心血管死亡的降低•总死亡率的降低降脂外作用•抑制炎症因子•抑制血小板聚集•改善内皮功能172020/3/5临床对药物的关注安全性能临床疗效稳定性能可控制性18评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病合并糖尿病患者肾脏的影响评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病无糖尿病患者肾脏的影响2010年6月底，第47届欧洲透析和移植大会公布了PLANET1及PLANET2的研究结果，PLANET研究基金来自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2010来自PLANET研究的最新数据：探索瑞舒伐他汀对有肾损害患者肾脏的影响20尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀10/10mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40mg(n=124)阿托伐他汀40/80mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐的改变(%)P值5%*NS5%*NS−12.6%†0.033尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀10/10mg(n=70)瑞舒伐他汀20/40mg(n=87)阿托伐他汀40/80mg(n=80)52周尿蛋白/肌酐的改变(%)P值10%*NS10%*NS−24.6%‡0.003*未特别说明改变是增加还是下降†P=0.02,‡P=0.01vs瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg有效减少肾病患者的尿蛋白，瑞舒伐他汀40mg未有显著变化PLANET1：进展性肾病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：进展性肾病无糖尿病患者eGFR21肾病患者中，阿托伐他汀40/80mg组eGFR下降不显著，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降52周eGFR改变(mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-6-4-20瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mgeGFR的改变(mL/min)*P0.03,†P=NSvs基线-2.71†-3.30*-1.74†-4-3-2-1012瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg52周PLANET1：进展性肾病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：进展性肾病无糖尿病患者eGFR22：“在保护肾脏和延缓肾功能损害方面，阿托伐他汀80mg/日明显优于瑞舒伐他汀40mg/日”PLANETI,II结果引起广泛关注2020/3/523他汀在心血管疾病一二级预防中的地位一级预防二级预防减轻症状减少心血管事件降低死亡率60(119)人5年他汀治疗预防1个心血管事件常规保健232020/3/5他汀的临床适应症1.ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）CAD/Stroke/PAD2.DM(糖尿病)3.CKD(中重度)4.LDL–C≥190mg/dL者5.LDL–C70-189mg/dL，且10年ASCVD风险≥7.5%2011ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格危险程度患者类型目标值证据等级极高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官损害、中重度CKD、SCORE评分10%1.8mmol/L(70mg/dL)和/或LDL-C下降50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%≤SCORE10%2.5mmol/L(100mg/dL)Iia/A中危1%≤SCORE5%3.0mmol/L(115mg/dL)Iia/CEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818极高危/高危更宽泛LDL-C绝对值/相对值更严格252011ESC/EAS：治疗目标值更严格危险程度患者类型目标值证据等级极高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官损害、中重度CKD、SCORE评分10%1.8mmol/L(70mg/dL)和/或LDL-C下降50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%≤SCORE10%2.5mmol/L(100mg/dL)Iia/A中危1%≤SCORE5%3.0mmol/L(115mg/dL)Iia/CEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818极高危/高危更宽泛LDL-C绝对值/相对值更严格26CVD/CVD等危症新指南确定的4类他汀获益人群临床存在ASCVD者糖尿病，年龄40-75岁，LDL–C70-189mg/dL原发性LDL–C≥190mg/dL者LDL–C70-189mg/dL，且10年ASCVD风险≥7.5%ACC/AHA他汀及治疗强度推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅≥50%日剂量LDL-C降低30-50%日剂量LDL-C降幅30%日