他汀抗动脉粥样硬化的进展

他汀抗动脉粥样硬化的进展北京军区总医院心内科王显LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂•卒中•TIA•心肌梗死I•心绞痛•高血压•肾衰•周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S.-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率%**†‡§*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定——12年坚持探索的循证历程•针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压•不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀受到众多指南一致推荐■NCEPATPIII（2001,2004）ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelines■ADAStandardsofMedicalCareinDiabetes–2006■AHA/ACC（2006）AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006Update■AHA/ASA（2006）PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack■中国成人血脂异常防治指南（2006）2006年：中国成人血脂异常防治指南危险等级治疗目标值(mg/dL)低危:（10年危险性5%）LDL-C160中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C130高危:1)冠心病或其等危症2)10年危险性10-15%LDL-C100(2.6mmol/l)极高危:1)急性冠脉综合征2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C80(1.8mmol/l)诸骏仁2006年6月厦门心血管年会不断深入的他汀疗效指标我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：■他汀使LDL-C降低了多少……■他汀使斑块阻断/逆转了多少……■他汀使心血管事件降低了多少……替代终点临床终点如何客观评价各种指标？1.他汀对LDL-C的作用2.他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3.他汀对心血管事件的作用降低LDL-C：他汀获益的基础KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435他汀降LDL-C幅度比较164项他汀研究荟萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%37％43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀－21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%LawMR,etal.BMJ.2003;326:1-7降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益——新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析事件减少（％）14%主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会次要终点分析：阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件■次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况，与辛伐他汀相比，心血管事件风险显著降低26%■早在研究的前3个月内，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益随随访时间的延长而成比例增加美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)S辛伐他汀(20mg)P普伐他汀(40mg)F氟伐他汀(40mg)C西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀vs其它他汀RR0.70（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00如何客观评价各种指标？1.他汀对LDL-C的作用2.他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3.他汀对心血管事件的作用以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRPLibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.动脉粥样硬化是一种炎症疾病WolfgangKoenig,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:15-26.泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化瘤纤维斑块复杂病变/破裂1°信使炎性因子/趋化因子细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂IL-1IL-6TNF-αIL-18MCP-1sICAMsVCAMs-选择素IL-18MPOoxLDLMMPsLp-PLA2MCP-1GPx-1PIGFPAPP-AsCD40L急性期反应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞他汀通过多种途径稳定/逆转斑块不稳定斑块稳定斑块他汀治疗他汀治疗稳定斑块：•抗炎症•抗氧化•减少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：•降低LDL-C降低事件评价动脉粥样硬化斑块的常用方法■IVUS：直接测定冠脉斑块体积■颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT）■血管镜■MRI■病理学：直接评价斑块的质和量■近红外光谱分析（near-infraredspectroscopy）■相干光断层扫描(OpiticalCoherenceTomography）■18FDG-PET■……PeterLibby,etal.AmJCardiol.2006;98(suppl):26P-33PASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMTSmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化(mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d与基线相比显著逆转P=0.0001与基线相比显著进展P=0.0005REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展进展逆转2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显著进展P=0.001与基线相比无显著差异P=0.98-0.4%Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38LDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3•中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)•中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：阿托伐他汀更强降CRP可能是稳定逆转斑块的原因他汀降低CRP能力不同-60-50-40-30-20-100CRP中位降低幅度(%)高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值洛伐他汀20-40mg52周普伐他汀40mg24周辛伐他汀80mg6周阿托伐他汀80mg12周RidkerPM,etal.NEnglJMed.2001;344:1959-65;AlbertMAetal.JAMA.2001;286:64-70;BaysHEetal.AmJCardiol.2002;90:942-6;BallantyneCMetal.Circulation.2003;107:2409-15他汀的早期获益与降脂外作用有关降脂+•改善内皮功能•抗炎•抗氧化•稳定/逆转斑块•……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块研究研究人群干预措施检测手段斑块改变P值阿托伐他汀对照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰剂IVUS-13.1±12.8%vs.-8.7±14.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4%vs.＋2.7%0.02ASAP3家族性高胆固醇血症80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031mmvs.0.036mm0.0001ARBITER4高胆固醇血症80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034mmvs0.025mm0.032007ACC日本研究510-20mg/dIVUS显示斑块消退*阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物1.ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068.2.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.3.SmildeTJ,etal.Lancet2001;357:577–81;4.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC会议摘要如何客观评价各种指标？1.他汀对LDL-C的作用2.他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3.他汀对心血管事件的作用各种人群的临床终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二级预防研究一级预防研究4.8年辛伐他汀20~40mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年结束）3.3年（提前2年结束）普伐他汀40mg立普妥10mg常规治疗80mg安慰剂80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVEITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838)ASCOT高血压(n=10,305)阿托伐他汀剂量对照组研究时间P0.000122％P0.00111％P=0.0716％P=0.048事件事