骨炎灵片工艺验证方案

延边益侨生化制药有限公司企业标准骨炎灵片工艺验证方案VB·09－226－A（F）2004-06-18批准2004-07-28实施延边益侨生化制药有限公司企业标准验证方案审批表文件名骨炎灵片工艺验证方案文件编号VB.09-226-A（F）内容程序部门签名日期备注起草审核部门负责人签名日期备注生产工程部中心检验室质量保证部批准验证领导小组组长备注：延边益侨生化制药有限公司企业标准骨炎灵片工艺验证方案目录1.概述------------------------------------------------12.验证目的--------------------------------------------13.验证标准及要求--------------------------------------14.验证过程--------------------------------------------34.1生产前准备-----------------------------------------34.2验证内容-------------------------------------------34.2.1验证依据-----------------------------------------34.2.2生产计划的验证-----------------------------------34.2.3粉碎过筛的工艺验证-------------------------------44.2.4湿法制粒的工艺验证-------------------------------54.2.5干燥的工艺验证-----------------------------------64.2.6整粒总混的工艺验证-------------------------------74.2.7压片的工艺验证-----------------------------------84.2.8包薄膜衣工艺验证--------------------------------124.2.9铝塑包装的工艺验证------------------------------134.2.10外包装的工艺验证-------------------------------144.2.11成品质量的检验---------------------------------155.最终评价和批准-------------------------------------166.建议再验证的周期-----------------------------------16VB·09－226－A共16页第1页骨炎灵片工艺验证方案文件编号：VB·09－226－A（F）1．概述：片剂是药物与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的异形片状的固体制剂。骨炎灵片工艺是本公司根据药品生产质量管理规范（98修订版）以及附录，和GMP实施指南（2001年版）的要求结合本公司的实际工艺条件而编制的，能与厂房各种硬件设施相吻合，能确保生产出来的产品质量合格。2．验证目的：此验证是在厂房、空气洁净度、工艺用水、设备（设施）等已验证并验证符合要求基础上展开的。通过连续三批产品的生产，证明该厂房、设备（设施）等符合本产品生产工艺规程条件和要求，保证在此条件环境下生产出高质量的产品。3．验证标准及要求：3.1本验证样品的取样均采用B、M、E方法，即begin(开始)、middle(中间)、end(结束)。将生产的产品分成三个部分：在每个部分中取样，开始的部分称为B，中间的部分称为M，结束的部分称为E。3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。3.3主要参数3.3.1粉碎过筛后细粉全部过80目筛。3.3.2颗粒烘干后水分控制在≤6.0%之间。3.3.3片厚：B、M、E各50片测量在4.0-4.5mm之间。3.3.4片重：B、M、E各50片称量在平均片重±4.5%之间。3.3.5脆碎度：B、M、每部分各取样各取二个样3.3.6崩解时限：B、M、E各二组，每组6片应≤55min。3.3.7成品按质量标准进行检验。VB·09－226－A共16页第2页附：骨炎灵片生产工艺流程图300000级洁净区粉碎粗筛精筛配料湿法制粒粘合剂润湿剂沸腾(床)干燥原辅料整粒总混压片润滑剂崩解剂铝塑（瓶）包装内包装材料包装入库外包装材料包衣物料配制包薄膜衣VB·09－226－A共16页第3页4．验证过程：4.1生产前准备4.1.1对生产线进行全面清洁、消毒。4.1.2原辅材料、包装材料检验合格。4.1.3所有的标准、岗位操作法，标准操作规程应批准。4.2验证内容4.2.1验证依据：4.2.1.1骨炎灵片生产工艺规程4.2.1.2各岗位操作法。4.2.1.3各设备标准操作规程。4.2.2生产计划的验证。附1：骨炎灵片法定处方：黄芪150g地黄120g当归90g川芎90g枸杞子120g菟丝子120g骨碎补90g玄参150g蒲公英150g延胡索90g甘草60g白芷60g川楝子90g紫花地丁150g制成：500片附2：（1）浸膏质量标准中间品名称检验项目检验方法限度浸膏（骨炎灵片）相对密度按SOP.10.002-A检验1.36～1.45微生物限度检查按SOP.10.038-A检验应符合规定含量每克相当于原药材4克（2）浸膏粉质量标准中间品名称检验项目检验方法限度浸膏粉（骨炎灵片）性状按SOP.05.Z.010-A检验棕色至褐色粉粒度按SOP.10.035-A检验全部通过80目筛水分按SOP.10..045-A检验不得大于6%微生物限度检查按SOP.10.038-A检验细菌总数不得多于95个/g霉菌总数不得多于95个/gVB·09－226－A共16页第4页（3）称量配制试验记录批号规格复方生产任务万片生产日期原辅料名称浸膏粉淀粉蔗糖乙醇立崩硬脂酸镁制成30万片的生产处方（g）126㎏15㎏6㎏适量2㎏1㎏重量（㎏）评价评价人（专业组组长）日期4.2.3粉碎过筛的工艺验证部门验证人员日期固体制剂车间生产工程部质量保证部项目标准要求时间检查结果温度18℃～26℃相对湿度45%～65%净化级别30万级4.2.3.1粉碎过筛试验记录原辅料投料量标准要求检查情况重量收得率检查结果BME浸膏粉过80目筛无异物淀粉蔗糖立崩硬脂酸镁工作时间衡器VB·09－226－A共16页第5页评价评价人（专业组组长）日期4.2.4湿法制粒工艺验证部门验证人员日期车间生产工程部质量保证部4.2.4.1环境条件项目标准要求时间检查结果温度18℃～26℃相对湿度45%～65%净化级别30万级4.2.4.2润湿制备试验记录品名数量(kg)润湿剂浓度检查情况检查结果乙醇工作时间衡器4.2.4.3混合制粒试验记录原料（重量）粘合剂（重量）干粉混合时间加粘合剂混合时间标准要求检查情况检查结果BME湿颗粒应粒度均匀，过16目筛工作时间衡器VB·09－226－A共16页第6页评价评价人（专业组组长）日期4.2.5.干燥的工艺验证4.2.5.1高效沸腾干燥工艺验证部门验证人员日期固体制剂车间生产工程部质量保证部（1）项目标准要求时间检查结果温度18℃～26℃相对湿度45%～65%净化级别30万级（2）沸腾干燥效果试验记录项目标准要求检查情况检查结果上部中间下部温度控制≤55℃干燥后水分≤3.0%干燥后重量衡器工作时间评价评价人（专业组组长）日期VB·09－226－A共16页第7页4.2.6整粒总混工艺验证部门验证人员日期车间生产工程部质量保证部4.2.6.1环境条件项目标准要求时间检查结果温度18℃～26℃相对湿度45%～65%净化级别30万级4.2.6.2整粒试验效果记录项目标准要求检查情况检查结果BME整粒后颗粒过16目筛无异物整粒后重量收得率工作时间衡器4.2.6.3总混试验记录品名重量检查情况检查结果干颗粒立崩硬脂酸镁混合时间（≥60min）混合后重量衡器4.2.6.4总混质量情况记录项目含量检查情况检查结果出料过程取样BME含量数据偏差≤1%才证明混合均匀偏差说明：B、M、E每部位取二个样检测含量)VB·09－226－A共16页第8页评价评价人（专业组组长）日期4.2.7压片工艺验证部门验证人员日期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.7.1环境条件项目标准要求时间检查结果温度18℃～26℃相对湿度45%～65%净化级别30万级4.2.7.2压片试验记录开始时间结束时间压片速度片厚控制片重控制硬度控制压片总重量废弃物重量收得率衡器VB·09－226－A共16页第9页4.2.7.3片重差异检测记录(片重应在平均片重±4.5%之间)取样部位BME每部位各取样50片，称取每片片重（g）平均片重（g）最大片重（g）最小片重（g）相对标准偏差VB·09－226－A共16页第10页4.2.7.4片厚检测记录(片厚应在4.0～4.5mm之间)取样部位BME每部位各取样50片，测量每片片厚（㎜）平均片厚（㎜）最大片厚（㎜）最小片厚（㎜）相对标准偏差VB·09－226－A共16页第11页4.2.7.5硬度检测记录(硬度应在之间)取样部位BME每部位各取样50片，测量每片硬度（㎏/mm2）平均硬度㎏/mm2最大度㎏/mm2最小度㎏/mm2相对标准偏差VB·09－226－A共16页第12页4.2.7.6脆碎度检测记录（B、M、E每个部位取2个样检测）,脆碎度≤1.0%取样部位BME取样量（g）样品净重（g）脆碎时间（min）脆碎量脆碎度4.2.7.7崩解时限检测记录（B、M、E每个部位取2个样检测），崩解时限≤55min取样部位BME取样量（片数）崩解时限（分钟）评价评价人（专业组组长）日期4.2.8包薄膜衣工艺验证部门验证人员日期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.8.1环境条件项目标准要求时间检查结果温度18℃～26℃相对湿度45%～65%净化级别30万级VB·09－226－A共16页第13页4.2.8.2包衣浆液制备试验记录辅料投料量标准要求检查结果包衣浆包衣粉：色料均匀，无凝块的胶体混悬液95%乙醇：水：4.2.8.3包衣试验记录项目标准要求检查结果待包片水分≤6.0%脆碎度≤1%垫风蒸汽压力≥0.4MPa喷枪气泵压力0.3～0.5MPa包衣时间2～3小时包衣锅温度40～50℃包衣锅转数5～7转/分崩解时限≤55分钟评价评价人（专业组组长）日期4.2.9铝塑包装的工艺验证部门验证人员日期固体制剂车间生产工程部质量保证部项目标准要求时间检查结果温度18℃～26℃相对湿度45%～65%净化级别30万级4.2.9.2铝塑包装试验记录项目标准要求检查情况结果吹泡成型温度110℃左右热封成型温度140℃～160℃VB·09－226－A共16页第14页4.2.9.3.铝塑包装质量情况记录取样部位数量（版）铝包后版片的质量情况无空缺版网纹清晰热封平整光洁批号清晰冲切整洁密封性好BME评价评价人（专业组组长）日期4.2.10外包装工艺验证部门验证人员日期车间生产工程部质量保证部4.2.10.1外包装试验记录项目要求检查情况检查结果批号、有效期、生产日期、合格证的印字应清晰每盒应放有说明书每箱应放有装箱单每箱装箱数量应正确4.2.10.2物料平衡计算根据投料量计算理论成品数量实际成品数量成品收得率VB·09－226－A共16页第15页评价评价人（专业组组长）日期4.2.11成品质量的检查品名骨炎灵片规格复方产品批号生产日期有效期二年取样日期取样量报告日期标准依据《卫生部药品标准》检验项目法定标准内控标准检验结果【性状】薄膜衣片，除去薄膜后，显棕褐色，片应完整光洁，色泽均匀薄膜衣片，除去薄膜后，显棕褐色，片应完整光洁，色泽均匀【鉴别】呈正反应呈正反应【检查】重量差异≤±5.0%≤±4.5%微生物限度细菌总数≤1000个/g；霉菌总数≤100个/g；大肠杆菌不得检出细菌总数≤950个/g；霉菌总数≤95个/g；大肠杆菌不得检出负责人复核人检验人评价评价人（专业组组长）日期VB·09－226－A共16页第16页