立体选择性还原的硼试剂及其在手性药物合成中的应用_蔡正艳

2008年第28卷有机化学Vol.28,2008第6期,937～945ChineseJournalofOrganicChemistryNo.6,937～945*E-mail:[e-mail]6,2007;revisedSeptember19,2007;acceptedNovember8,2007.·综述与进展·立体选择性还原的硼试剂及其在手性药物合成中的应用蔡正艳*周伟澄(上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437)摘要硼试剂在药物化学合成中广泛应用.综述了可参与立体选择性还原反应的手性硼试剂、烷基硼试剂和硼氢化钠衍生物在手性药物合成中的应用,并讨论这些试剂用于工业化生产的潜力.关键词硼试剂;立体选择性;手性药物ApplicationofSomeBoronReagentstoStereoselectiveReductioninSynthesisofChiralDrugsCAI,Zheng-Yan*ZHOU,Wei-Cheng(StateKeyLaboratoryofNewDrug&PharmaceuticalProcess,ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437)AbstractBoronreagentshavebeenappliedwidelytothesynthesisofchiraldrugs.Thispaperreviewstherecentapplicationsofchiralboronreagents,alkylboranesandthederivativesofsodiumborohydridetochiraldrugsynthesisviathestereoselectivereductionofketonestochiralalcohols.Thepotentialoftheseboronreagentsforindustrializationisdiscussed.Keywordsboronreagent;stereoselectivity;chiraldrug通过硼试剂的参与,实现特定构型手性化合物的合成,是获得高光学纯度化合物的一种重要途径.硼试剂参与的立体选择性还原反应已被广泛应用于手性药物及其中间体的合成中,如目前全球年销售额达数十亿美元的他汀类降血脂药物,通过阻断胆固醇肠吸收的降血脂药依替米贝(Ezetimibe),化疗止吐药阿瑞匹坦(Aprepitant),具有抗菌和抗肿瘤作用的甾体类化合物角鲨多胺(Squalamine)以及作用于细胞微管的新型抗肿瘤药物埃坡霉素(Epothilone)等.本文综述了近年来应用较广的、用于立体选择性还原前手性酮制备手性醇的硼试剂:手性硼试剂、烷基硼试剂和硼氢化钠衍生物的制备方法及其在药物合成中的应用.1手性硼试剂1.1手性噁唑硼烷手性噁唑硼烷是手性氨基酸配体与硼烷形成的络合物,溶解性好.目前应用较多的是3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷(CBS,1)和1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷(MeCBS,2)(CBS由发明人Corey,Bakshi和Shibata的第一个字母组成).CBS(1)和MeCBS(2)的合成方法见Scheme1,以(R/S)-脯氨酸(3)为原料,将氨基和羧基保护后与格氏试剂反应,再脱去保护基得关键中间体(R/S)-α,α'-二苯基-938有机化学Vol.28,20082-吡咯烷基甲醇(4)[1].4与BH3•THF在加热、加压条件下反应得到1.4与甲基硼酸反应制得2.1和2相比较,2催化的还原反应立体选择性较高,且对空气和湿度不敏感,易于保存和使用.Scheme1手性噁唑硼烷类催化还原反应的机理[2]如Scheme2所示:等物质的量的BH3从(S)-RCBS-噁唑硼烷(5)空间位阻较小的一面与噁唑硼烷的氮原子配位,快速形成CBS-BH3配合物6,噁唑硼烷上的硼原子以对BH3分子顺式的方向与前手性酮7配位,形成两种可能的结合方式:8a和8b.在8b结构中硼原子和酮的较大取代基(苯基)以反式位置定位,空间位阻小,因此8b为主要的结合方式.8b结构中BH3的氢经过六元椅式过渡态发生分子内氢转移,形成加氢产物10,昀后生成手性二级醇-硼烷配合物11,并释放出6进入下一轮的催化循环,11水解脱硼后制得手性醇12.手性噁唑硼烷类可催化苯乙酮类似物(特别是苯环上带吸电子基的底物)、芳杂酮[3]、α,β-烯酮、α,β-炔酮或大位阻的脂肪酮与BH3的还原反应[4],收率和ee值均较高.由于手性噁唑硼烷能催化还原多种底物,立体选择性好,产物的构型可以预测,产物易于分离纯化,且中间体4易回收,因此在手性药物的不对称合成以及工业化生产中得到了广泛的应用.地诺帕明(Denopamine,13)、异丙基肾上腺素(Isoproterenol,14)、沙美特罗(Salmeterol,15)、福莫特罗(Formoterol,16)等β肾上腺素受体激动剂是以一对消旋体上市,随着对这些药物的深入研究,发现R型异构体的活性比S型异构体强.Corey等研究了R型异构体的合成方法,其关键步骤是采用R型的手性噁唑硼烷19,20或21催化2-卤代-取代苯乙酮(17)与BH3•THF的立体选择性还原反应,得到(R)-2-卤代-1-取代苯基乙醇(18).18再经后续反应可分别制得(R)-地诺帕明(13),97%ee值[5],(R)-异丙基肾上腺素(14),96%ee值[6],(R)-沙美特罗(15),94%ee值[7]和(R,R)-福莫特罗(16),94%ee值[8](Scheme3).依替米贝(Ezetimibe,22)是阻断胆固醇肠吸收的降血脂药物,临床上多与他汀类降血脂药物构成复方,发挥更好的降血脂作用.依替米贝的合成方法一直是研究热点,其结构中有3个手性碳原子,其中带羟基的S型手性碳原子就是通过手性硼试剂参与的还原反应获得.实验室合成依替米贝时,Wu等[9]用(R)-MeCBS催化BH3•Me2S和3-(5-对氟苯基-5-氧代-戊酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(23)的立体选择性还原反应,制得相应的S型仲醇24,收率95%,de＞98%,仲醇中间体再经缩合、成环等反应制得依替米贝.在生产公斤级别的依替米贝时,Scheme2No.6蔡正艳等：立体选择性还原的硼试剂及其在手性药物合成中的应用939Scheme3Fu等[10]也采用(R)-MeCBS作催化剂,用BH3•THF代替污染环境的BH3•Me2S进行还原反应,反应的立体选择性与BH3•Me2S相当(de＞95%),还原剂用量减少至底物的0.5～0.6倍[11].此外发现BH3•THF溶液如含有稳定剂硼氢化钠[12,13],会降低反应的区域选择性和立体选择性,此时可用对甲苯磺酸(3%)分解硼氢化钠,提高反应的立体选择性.上述方法不足的是还原剂BH3•THF活性高,需要使用特殊的设备.因此Bertrand等[11]直接用二乙基苯胺硼烷(BDEA,由NaBH4、二乙基苯胺和硫酸二甲酯原位制得)代替BH3•THF作还原剂,在(R)-MeCBS催化下成功地将底物酮还原,de值为98%,副产物25含量＜1%(Scheme4).Scheme4角鲨多胺(Squalamine,26)是一新的抗肿瘤血管生成的甾体类化合物,已进入抗肿瘤的II期临床研究.其中(R)-烯丙醇(27)的合成也采用(R)-MeCBS催化BH3•THF和α,β-烯酮(28)的立体选择性还原反应制得,收率89%,95%ee值[14](Scheme5).Scheme51.2α-蒎烯类硼试剂α-蒎烯类硼试剂由(＋)或(－)-α-蒎烯与硼烷反应制得.常用的有二-(3-蒎基)硼烷(Ipc2BH,29)和氯代二-(3-蒎基)硼烷(Ipc2BCl,30).940有机化学Vol.28,2008Brown等以光学纯度为84%～94%的α-蒎烯(31)为原料,与BH3•THF或BH3•Me2S发生硼氢化反应,放置结晶制得Ipc2BH,收率80%～90%,99%ee值.赵德杰等[15,16]对上述方法进行改进,采用光学纯度只有40%～50%的国产α-蒎烯为原料,通过硼氢化/两次原位重结晶方法制得高光学纯度的Ipc2BH(97.2%ee值).Ipc2BCl可由Ipc2BH与HCl气体反应制得,也可由α-蒎烯与氯硼烷二甲硫醚络合物(ClBH2•SMe2,由硼烷和三氯化硼制得)直接反应制得[17,18](Scheme6).Scheme6Ipc2BH还原前手性酮所得的手性醇光学纯度较低.Ipc2BCl适合用于芳基烷基酮、高位阻酮等的立体选择性还原反应,产物的ee值较高.Ipc2BCl与前手性酮的还原反应机理[19]见Scheme7.前手性酮的氧与Ipc2BCl的硼配位,通过刚性双六元环状过渡态32发生分子内β位的氢转移,使羰基还原成醇,并释放出α-蒎烯(31),对产物的分离纯化造成一定的难度,因此在一定程度上限制了Ipc2BCl的工业化应用.Scheme7L-699392(34)具有拮抗白三烯受体活性,可用于哮喘以及相关疾病的治疗.其关键中间体35可用(－)-Ipc2BCl或(S)-MeCBS(cat.)/BH3•THF还原芳酮36制得[20](见Scheme8).实验发现,当催化剂(S)-MeCBS的用量为20%～55%时,BH3•THF还原芳酮36的立体选择性较高,所得R型中间体35的ee值＞98.5%,但含有3%～10%的烯烃还原产物37.当用1equiv.(－)-Ipc2BCl还原芳酮36时,产物35的ee值为97.8%,37含量＜1%.Shinkai[21]用原位合成的(－)-Ipc2BCl(由α-蒎烯与氯硼烷二甲硫醚络合物制得)作还原剂,还原36制备得到公斤级别中间体35,收率87.1%,99.5%ee值.Scheme8(R)-氯乙醇中间体38是合成β-3肾上腺素受体抑制剂39的关键中间体(Scheme9),Scott等[22]对α-氯乙酮40立体选择性还原制备38的条件进行优化,比较了三种还原方法:(－)-Ipc2BCl,(S)-MeCBS(cat.)/BH3•SMe2和酶催化法.用(－)-Ipc2BCl还原α-氯乙酮40时,所得产物38的收率为63%,光学纯度为91%.用(S)-MeCBS催化还原,产物ee值较低.用1,2-二苯基噁唑硼烷(41)代替MeCBS催化还原,反应结果较好,收率67%,95%ee值.用酶(Z.BailiiATCC38924)法催化还原,收率57%,98%ee值.MK-0417(42)是水溶性碳酸酐酶抑制剂,可降低眼内压,曾经作为青光眼的治疗药物开发,其手性碳原子为S型(Scheme10).Jones等[23]发现,用(－)-Ipc2BCl或(S)-MeCBS(cat.)/BH3•THF都可将中间体43还原得到S构型的44,但用(－)-Ipc2BCl还原后产物分离纯化困难,因此用(S)-MeCBS(cat.)/BH3•THF催化还原方法制备了No.6蔡正艳等：立体选择性还原的硼试剂及其在手性药物合成中的应用941Scheme9公斤级别的MK-0417(42),(S)-α,α'-二苯基-2-吡咯烷甲醇(DPP)回收率为95%.Scheme10氟西汀(Fluoxetine,45)为临床常用的抗抑郁药物,上市商品为消旋体.在研究其对映异构体时,Senanay-ake等[24]用(－)-Ipc2BCl还原3-苯甲酰基丙酸甲酯(46)得R型内酯47,收率92%,97.5%ee值.47经进一步反应可得S-氟西汀(Scheme11).Scheme11Trecetilid(48)是新型III类抗心律失常活性化合物,现处于临床前研究.其关键中间体50也是通过手性硼参与的不对称还原反应制备得到(Scheme12).Mackey等[2