第2章-药物代谢动力学(2).

1第二章药物代谢动力学—药动学（Pharmacokinetics）2第四节药物消除动力学一、一级消除动力学(first-orderkinetics)3特点：1、属一级速率消除的药物，每单位时间内消除的百分比不变，t1/2不变2、血浆衰减规律的微分方程：dC/dt=-keC3、多数药物都按此规律消除4、C的指数是1故又称一级动力消除4dC/dt=-keC将上式积分得Ct=C0e-ket上式以常用对数表示：logCt=–ket/2.303+logC0根据斜率＝–ke/2.303求出ke，根据回归方程求出该直线的截距即为logC05二．零级动力学(zeroorderkinetics)6零级速率消除的特点：1、属零级速率消除的药物、每单位时间内（不论血浆浓度高低）消除恒定的量t1/2随血药浓度增加而延长2、零级动力学其微分方程式为：dC/dt=-k0积分方程式：Ct=–k0t+C07先以零级消除，再以一级消除例如饮酒（苯妥英、水杨酸）过量时，一般常人只能以每小时10ml乙醇恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。三、混合消除8按Michaelis－Menten方程式表述：式中C为药物浓度，Vmax为最大消除速率，Km为米氏常数。当KmC时，C可略去不计此时dc/dt=-VmaxC/Km，即Vmax/Km＝ke当CKm时，Km可略去不计此时dc/dt=-VmaxCKmCVmaxdtdC9第五节体内药物的药量－时间关系一、单次给药的药－时曲线下面积101、药－时曲线下面积（AUC）●AUC0-∞则是药物从零时至原形药物全部消除时的药－时曲线下总面积按下式推算AUC0→∞＝A/α＋B/β1112梯形面积法求AUC0t132、药-时曲线意义●药-时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小●降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦●Cmax的高低和Tmax的长短，反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢●给药剂量可影响药-时曲线的形态14二、多次给药的稳态血浆浓度15按一级动力学消除的药物，临床采用多次给药时，体内药物总量随给药次数逐渐增加，药物经4-5个t1/2可分别达到稳态浓度的94%和97%。体内消除药量和进入体内药量相等、体内药量不再增加→Css药物达Css的时间仅决定于药物的t1/216口服间歇给药，根据DFτ（给药间隔时间）可计算Css计算公式：Css＝F﹒D/CL﹒τ达到稳态的时间fss是稳态浓度的分数)f-log(1-3.32tNss1/2τ17剩余率按速率消除药物消除量及累积量与t1/2间的关系1819第六节药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期（halflife，t1/2）t1/2：是血浆药物浓度下降一半所需的时间。按一级动力学消除的药物t1/2是恒定值。与C高低无关。t1/2长短仅取决于ke值的大小。20血药浓度的对数值与时间作图，可得一条下行直线（指数衰减）21计算公式：logCt=logC0–ke/2.303×tt=logC0/Ct×2.303/ke因t1/2时的Ct=1/2C0（t是半衰期，t1/2）t1/2=log2×2.303/ke=0.301×2.303/ke=0.693/ket1/2=0.693/KeKe=0.693/t1/222临床意义：①根据t1/2确定给药时间，一般等于或接近该药的t1/2。若毒性小可加大剂量、给药间隔可长于t1/2。毒性大、治疗指数小的可采用静脉滴注。②估算达Css时间和停药后药物从体内基本消除时间。232425③零级动力学消除的药物半衰期的计算：Ct＝－κ0t＋C0当Ct/C0＝1/2时，此时t为消除半衰期，t1/2＝0.5×C0/κ0零级动力学的血浆消除t1/2和血浆初始浓度成正比，即给药剂量大时t1/2延长。④反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量26给药速度＞消除速度→体内药物蓄积27二、清除率（CL）指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血浆中所含药量被机体清除，CL是一个恒定值（单位用L·h-1）CL是肝脏、肾和其它器官清除药物的总和。故也称血浆清除（单位ml．min·kg-1或L·kg-1·h-1）。28计算公式：CL＝A/AUC0-∞（或CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUC）如计算出的是某一器官在每单位时间内能将多少容积血浆中的药物清除，则称为该器官清楚率，如肝清除率（CLH）、肾清除率（CLR）临床意义：医生可跟据肝或肾功能适当调整剂量。29三、表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）（Vd）Vd是指静脉注射一定量(A)药物，待分布平衡后，按此时的血浆浓度在体内分布时所需体液容积。计算公式：Vd=A/C030影响因素：1、年龄、性别、疾病如正常人给地高辛0.5mg时其血浆浓度为0.78ng/ml，Vd为64L。心衰病人如同样的0.5mg地高辛在70kg中年体内产生1ng／m1的血浆浓度和500L的分布容积。2、血浆蛋白结合率3、组织蛋白的结合量31临床意义：①根据药物Vd，计算产生期望的血浆浓度所需的给药量。②根据Vd估计药物的分布范围。血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大Vd＝5L±时药物主要分布在血浆；Vd＝10-20L药物分布在全身体液；Vd＞40L药物分布在全身组织器官；Vd＞100L药物集中分布在特定组织、器官或大范围（骨、脂肪）；③分析体内药物排泄、蓄积情况。32四、生物利用度(bioavailabilityF)经任何途径给予一定量药物后到达全身血液循环内的药物的百分率称生物利用度。F=A/D×100%用药量（D）、体循环的药物总量（A）静脉注射的F可达100%，口服则小于100%。33绝对生物利用度F=口服等量药物AUC×100%静注等量药物AUCF=受试药AUC×100%标准药AUC相对生物利用度3435不同厂家、批号、剂型、溶解度生物利用度也不同）3637生物等效性三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等38第七节药物剂量的设计和优化一、维持量(maintenancedose,Dm)能使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围的药物剂量。计算公式：给药速度＝CL×Css/F或给药速度＝CL×靶浓度/F维持量（Dm）Dm＝（MTC-MEC）×Vd39改变给药间隔，每次给药量不变，达Css时间不变，但Css浓度↑，波动幅度改变。40增加给药剂量，给药间隔不变，Css改变，达Css时间和波动幅度不变。41紧急情况可采用负荷量(loadingdose,D1),即首次剂量加大，然后再给予维持量。42二、负荷量：(loadingdose,Dl)立即达到有效血药浓度所需要的剂量称负荷量（DL），负荷量等于2倍的维持量。当为t1/2Dl=Dm/1-e-0.693=D/0.5=2Dm静脉给药负荷量计算公式：Dl=CssxVd=RA/Ke=1.44t1/2RA43使用负荷量时缺点：①对特别敏感病人可能会突然产生毒性浓度②如是t1/2,较长的药物，在药物浓度过高时需较长时间才能降到合适浓度。③负荷量常是血管快速给药，易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用。441．试述药效学与药动学的规律对合理用药的意义。2．试述肝药酶对药物的转化和药物相互作用的关系。3．简述溶液的pH值对酸性药物被动转运的影响。