甲基醚的脱甲基反应-060120

药明康德内部保密资料经典化学合成反应标准操作甲基芳基醚去甲基化反应编者：彭作中药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—酚醚去甲基化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page1of15目录1．前言.................................................................................................................22．酸性试剂.........................................................................................................22.1．浓HI，HBr，HCl...................................................................................................22.2．48%HBr加入相转移催化剂.................................................................................32.3．BBr3,BI3,BCl3..........................................................................................................42.4．BX3和Me2S的络合物.............................................................................................52.5．BBr3/NaI/15-crown-5...............................................................................................62.6．Me2BBr......................................................................................................................62.7．AlX3/CH3CN,AlX3/CH2Cl2,.....................................................................................72.8．AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH,AlCl3/HSCH2CH2SH，AlCl3/EtSH/CH2Cl2.............83．碱性试剂.........................................................................................................93.1．氨基钠........................................................................................................................93.2．N-甲基苯基氨基钠/HMPT......................................................................................93.3．EtSNa.......................................................................................................................104．其它试剂.......................................................................................................114.1．Me3SiI......................................................................................................................114.2．LiCl/DMF................................................................................................................124.3．吡啶盐酸盐..............................................................................................................13经典合成反应标准操作—酚醚去甲基化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page2of151．前言酚羟基广泛存在天然产物中，酚羟基易被氧化、亲电试剂取代或形成氧负离子进行亲核反应，因此天然产物的合成中常先将其保护起来，然后在合成的最后通过去保护策略游离出酚羟基。使用甲基作为酚羟基的保护基，形成甲基芳基醚，从而通过去甲基化还原出酚羟基一直是非常实用、也广泛采用的策略之一。去甲基化的方法已经发展了相当的多，并不断在开发新的方法。在1954年1，1965年2，1967年3，1983年4，1987年5，1988年6和1996年7，都有一篇综述对去甲基化方法进行归纳和总结，在JOHNILEY&SONS公司出版的PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS一书中也有专门的章节阐述去甲基化方法。在这，编者着重列举一些适用范围广，仅使用常规试剂的去甲基化方法，并从三个方面加以归纳总结：1，酸性试剂；2，碱性试剂；3，其它类型试剂。事实上，很多甲基芳基醚的去甲基化方法也适用于甲基烃基醚，反之亦然。因此，在本文的典型操作列举的范例中可以看到一些底物是甲基烃基醚。2．酸性试剂2.1．浓HI，HBr，HCl这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48%HBr8或37%HCl在HOAc或Ac2O中回流，反应完后，浓缩去除过量的酸，加入水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即可。特点是操作和后处理简单、方便。但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副产物。范例：OOOOOHOH48%HBrrefluxTypicalPocedure.8Theether(300mg)wasdissolvedin48%HBr(50mL)andheatedfor1hrunderreflux.Thereactionmixturewasevaporatedtodrynessandextractedwithether.Theetherealextractwaswashedwithsodiumcarbonatesolutionandwater,driedandevaporated.Theresiduewasrecrystallizedfromchloroformtogivetheproduct(120mg,40%).经典合成反应标准操作—酚醚去甲基化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page3of152.2．48%HBr加入相转移催化剂在48%HBr中加入相转移催化剂是对仅使用强质子酸如48%HBr的改进。加入相转移催化剂后，能提高去甲基化的效率，大大缩短反应的时间。此反应是在一个多相体系（水和有机）中进行，可使用的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴化磷,四辛基溴化铵，三辛基甲基溴化铵等。对于甲基芳基醚，一般使用5mol量的HBr，对于甲基烃基醚，一般使用10mol量的HBr；值得注意的是，反应的收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。范例：Table1.CleavageofEtherswith47%HBrinPresenceofHexadecyltributylphosphoniumBromideR1orArR2orRMolofHBrMolofCatalystTime(hrs)Yield(%)aofR1BrorRBrArOHn-C4H9n-C4H9100.1889n-C8H17n-C8H17100.1591n-C16H33CH350.1388C6H5CH350.15--91C6H5n-C4H950.12485904-t-Bu-C6H4CH350.18--904-t-Bu-C6H4n-C4H950.1248691a)YieldofisolatedproductTypicalPocedure.9CleavageofDi-n-octylEther.Di-n-octylether(12.1g,0.05mol),47%aqueoushydrobromicacid(56mL,0.5mol),andhexadecyltributylphosphoniumbromide(2.5g,0.005mol)aremixedinaflaskequippedwithamagneticstirrerandrefluxcondenser,andheatedat115°C(innertemperature)withstirringfor5hrs.AfterthistimeGLCanalysis(SE30,3%overchromosorbsulfate,anddistilledtogivepure1-bromooctane.Theorganiclayerisseparated,driedwithsodiumsulfate,anddistilledtogivepure1-bromooctane;yield:17.5g(91%),bp88°/torr.Bytreatingthedistillationresiduewithhexane,2.3g(92%)ofpurephosphoniumbromidearerecovered,mp54-56°C.Inthecaseofarylalkylethers,aqueousalkalineextractionoftheorganicphaseaffordsthecorrespondingphenol.经典合成反应标准操作—酚醚去甲基化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page4of152.3．BBr3,BI3,BCl3BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常使用它。一般使用CH2Cl2,benzene,pentane作为溶剂，在-78℃到室温下进行。有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加BBr3量。使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后处理艰难并导致收率下降。BI3,BCl3的使用如同BBr3。范例：Table2.CleavageofEthersbyBoronTribromideEtherAlcoholYield(%)BromideYield(%)Et2OEtOH61EtBr86i-Pr2Oi-PrOH50i-PrBr80n-Bu2On-BuOH62n-BuBr77Ph-O-Pr-iPhOH64i-PrBr62Ph-O-Bu-nPhOH75n-BuBr76OMeBrOHBr81----OMeOH87----PhCH2-O-Pr-nn-PrO