老年人心房颤动的抗凝治疗

老年人心房颤动的抗凝治疗-如何使心脑获益更大?首都医科大学宣武医院神经内科北京市脑血管病中心武剑是否对脑栓塞有一级和二级预防作用?房颤导致的脑栓塞急性期的抗凝治疗是否能够获益?房颤的抗凝治疗房颤的发生率≤60岁人群总发生率为0.5-4%70岁人群总发生率为9%75岁人群总发生率为15%，其中男性为16.1%，女性为12.2%房颤缺血性脑卒中发生率房颤患者缺血性脑卒中的总发生率14.7%(1/3发生在6个月以内)30-39岁发生率为6.7%,80-89岁发生率为36.2%非瓣膜病房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无房颤患者的5.69倍瓣膜病性房颤患者缺血性脑卒中的发生率为瓣膜病无房颤患者的19倍房颤与非房颤患者的脑卒中房颤者非房颤者死亡率25.0%14.0%急性期严重神经损害73.3%32.5%6个月再发卒中47.0%20.0%一年后严重神经功能障碍30.0%10.9%死亡率FraminghamStudyBenjaminEJetal,FramighamHeartStudy,Circulation98;98:946-95255-74岁75–94岁脑栓塞脑卒中出血性（15%-20%）缺血性（80%～85%）血栓形成性脑梗死（动脉粥样硬化性）（40%）栓塞性脑梗死（20%）腔隙性脑梗死（30%）分水岭梗死（10%）其他病因脑梗死/原因不明脑梗死脑卒中的分类低灌注动脉-动脉栓塞67.1%为房颤患者脑卒中危险因素的发生率及相对危险高血压高脂血症吸烟少动肥胖房颤010203040发生率(%)RR3–5RR2RR1.5RR2.7RR2RR2RR5–17AlbertsMJCurrMedResOpin2003;19:438–441.颈动脉狭窄RR=相对危险各种可改变危险因素对脑卒中的影响*Basedonestimated700,000annualstrokes.1.GorelickPB.ArchNeurol.1995;52:347-355.2.GorelickPB.Stroke.2002;33:862-875.改变危险因素一年可以预防的脑卒中数目345,100140,00086,10065,80032,900050,000100,000150,000200,000250,000300,000350,000高血压胆固醇吸烟房颤HeavyEtOH在美国每年大约700,000脑卒中房颤发生栓塞的风险房颤发生早期、一年内、复律后早期发生栓塞危险最高；随年龄增高明显升高；有脑卒中病史者复发危险较高；持续时间超过一年伴器质性心脏病者发生率高；食管超声心动图发现左房血栓、左心耳血流慢和左心室功能异常示危险增高；栓塞危险与基础心脏病的存在和性质有关，风湿性瓣膜病和人工瓣膜置换术后危险较高；脑栓塞--危险因素分层危险因素栓塞率(%/年)高危1.血栓栓塞或TIA史12%2.高血压病，SBP1606%-7%3.LV功能，心衰6%-7%4.高龄(75)尤其女性5.瓣膜病或人工瓣膜中危1.糖尿病8%-9%2.冠心病心功能代偿3.65-75岁4.甲亢低危：65岁，无以上情况(2001ACC/AHA/ESC房颤处理指南综合-5000例,-200例卒中，随访2年±)抗凝治疗是预防栓塞事件有效的治疗策略？如何评估每例患者用华法林风险/效益比例？预防栓塞性事件的措施华法令调整剂量与安慰剂比较AFASAKI(1)SPAF(3)BAATAF(9)CAFA(14)SPINAF(13)EAFT(16)AllTrials(n=6)100%-50%50%-100%0WarfarinBetterWarfarinWorseRelativeRiskReduction(95%CI)阿斯匹林与安慰剂比较100%-50%50%-100%0ASPBetterASPWorseAFASAKI(1)SPAFI(3)EAFT(9)ESPSII(14)LASAF(13)UK-TIA(16)AllTrials(n=6)RelativeRiskReduction(95%CI)华法令与阿斯匹林比较WarfarinComparedwithAspirin100%-50%50%-100%0WarfarinBetterWarfarinWorseAFASAKI(1)AFASAKII(2)EAFT(9)PATAF(15)SPAFII(4)AllTrials(n=5)RelativeRiskReduction(95%CI)华法令，阿斯匹林与安慰剂的比较Relativeriskreduction(95%CI)AFASAKISPAFBAATAFCAFASPINAFEAFTAlltrials(n=6)WarfarinbetterWarfarinworse100500-50-100%69%非瓣膜病房颤患者卒中的预防华法林与安慰剂比较SPAFⅢ研究*INR事件发生率**低剂量华法令+阿斯匹林1.2—1.3平均1.37.9%/年调整剂量华法令2.41.9%/年P0.001*1044例非瓣膜性房颤**指缺血性脑卒中和系统栓塞的发生率欧洲预防研究*主要事件发生率**再次脑卒中危险严重并发症华法令(669例)8%/年4%/年2-8%/年阿斯匹林安慰剂(两组共计338例)15%/年19%10%/年12%/年0.9%/年0.7%*对近期有过TIA或脑卒中史患者的研究，共随访了3年**主要预后事件包括死于血管疾病、脑卒中、心梗和系统栓塞出血各试验总计出血率华法令1.3%对照0.3%75岁中出血率(SPAF-II)年出血率华法令(INR2-4.5)阿斯匹林(325mg/d)严重出血4.2%1.6%颅内出血1.6%0.8%中国RCT研究中的出血事件051015阿司匹林华法林EventRate(%)严重出血严重+轻微出血P0.056.86%2.44%0.0%1.49%0.0%0.89%颅内出血INR2.0-3.0150-160mg华法林抗凝并发出血的危险因素020406080100120140年龄（岁）INR≥3.0心力衰竭SBP（mmHg）DBP(mmHg)出血组对照组p=0.2596562OR=3.73(p=0.001)华法林治疗出血事件108642%INR01.0-1.91.02.0-2.93.0-3.94.0-4.95.0-5.9轻微出血严重出血VKORC1基因多态性与华法林的初始剂量相关J.Med.Genet.publishedonline12Apr2006;1542G/G、2255C/C及1173C/C纯合子患者的华法林周剂量倍增（27mg47mg）INR监测—安全、有效抗凝的保证INR能有效比较抗凝治疗的各个临床试验结果，任何国家，任何化验室均保持同样治疗窗有效提高抗凝治疗质量，减少出血并发症。50100150200250300人数1.01.0-2.02.0-3.03.0-4.04.0-5.05.0-6.06.0未监测INR华法林抗凝监测INR分布情况24％HuD,etal.2004ChinJInternMed华法林抗凝的安全有效强度INR1.01.53.04.02.00.60.50.40.30.20.14.03.53.02.52.01.51.00.5血栓栓塞事件发生率出血事件发生率前瞻、随机、对照研究，华法林平均剂量3.19±0.69mgINR异常升高的处理建议INR5920减量或停用一次停用1-2次VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg严重出血/严重过量静脉VK1（10mg）新鲜血浆或浓缩凝血酶原VK1/12小时*出血危险因素：近期出血病史，酗酒，肝肾功能不全，应用阿司匹林或其他非甾体抗炎药#急诊手术或拔牙，快速逆转平衡获益和风险INR强度INR的监控危险分层抗凝剂靶剂量--抗血栓与出血间平衡1.2-1.51.5-1.9=3.03.002.0-2.5123456789卒中率严重出血率7.52.02.79.0靶标范围2-3老年人1.6-2.5%INR预防脑卒中的建议组别无危险因素者有危险因素者*65岁阿斯匹林(325mg/d)[证据级别：2B]华法令（INR2.0-3.0）[证据级别：1A]65—75岁阿斯匹林(325mg/d)或华法林(INR2.0-3.0）[证据级别1A]华法令（INR2.0-3.0）[证据级别：1A]75岁华法令(INR2.0-3.0）[证据级别1A]华法令（INR1.6-2.5）*具有任何危险因素之一（卒中/TIA史、心衰、糖尿病、高血压）心房扑动=心房颤动（证据级别：2C）房颤+二尖瓣狭窄，华法林（证据级别：1C＋）房颤+瓣膜置换，华法林（证据级别：1C＋）注：抗凝的目标强度可能是INR3.0（范围2.5－3.5），高于常规的目标值2.5（范围2.0－3.0），根据瓣膜置换类型、位置和其他危险因素，可能加用阿司匹林。开胸术后短期发生的房颤48小时，口服华法林，INR2.5（范围2.0－3.0）（证据级别：2C）恢复窦性心律后持续抗凝数周，尤其是具有血栓栓塞危险因素者（证据级别：2C）心房颤动/心房扑动抗栓治疗二级预防对心源性栓塞脑卒中患者的推荐危险因素推荐证据等级AF对伴有持续性或阵发性AF的缺血性卒中或TIA患者，推荐应用剂量调整（目标INR=2.5，范围2.0~3.0）华法林进行抗凝治疗ClassI,LevelA对于不能接受口服抗凝治疗的患者，推荐给予阿司匹林325mg/dClassI,LevelA中国脑血管病防治指南二级预防对心源性栓塞脑卒中患者的推荐危险因素推荐证据等级风湿性二尖瓣病变对伴有风湿性二尖瓣病变的缺血性卒中或TIA患者，无论是否存在AF，长期华法林治疗（目标INR=2.5，范围2.0~3.0）都是合适的ClassIIa,LevelC不应在华法林基础上常规加用抗血小板药以避免额外的出血风险ClassⅢ,LevelC对于伴有风湿性二尖瓣病变的缺血性卒中或TIA患者，无论是否存在AF，如在服用华法林期间仍然出现复发性栓塞，建议加用阿司匹林81mg/dClassIIa,LevelC中国脑血管病防治指南脑栓塞急性期的抗凝治疗StudiesRef.#MedicationsControlPt#BenefitRetrospectiveDukeatal.1986IVheparinPlacebo225NoTOASTJAMA1998IVdanaparoidPlacebo1268NoHAESTLancet2000SQdalteparinASA449NoTAISTLancet2001SQTinzaparinASA1486NoISTLancet1997SQheparinASA/placebo19435NoTOPASStroke2001SQcertoparinDosing404NoFISSNEJM1995SQnadroparinPlacebo312YesFISS-bisCerebrovascularDis1998SQnadroparinPlacebo766NoLargearteryocclusivediseaseLancetNeurol.2007SQnadroparinASA353NoCardioembolicStroke(Meta-Analysis)Paciaronietal.Stroke2007HeparinorLMWHPlacebo4624NoTheeffectsofEmergentAnticoagulationonAcuteIschemicStroke心源性栓塞与抗凝治疗急性栓塞性卒中肝素试验（HeparininAcuteEmbolicStrokeTrial，HAEST）结果提示急性期抗凝治疗没有可证实的整体获益AF患者脑栓塞后易出现早期出血性转化，抗凝更容易诱发严重的颅内出血BergeE,etal.Lancet2000;355(9211):1205--1210心源性栓塞与抗凝治疗快速抗凝预防缺血性损伤试验（RAPID）平均治疗开始为6小时，接近了某些溶栓临床试验的时间窗，但是仅入选了67例即中止对于这一小部分病例的分析提示，90天时的mRS评