从人类基因组学到精准医疗与个体化医学

从人类基因组学到精准医学与个体化医疗药学一级学科通开课程主演《古墓丽影》、《功夫熊猫》、《坚强的心》等，好莱坞“金球奖”得主。集性感、美丽、野性、温柔、特立独行、骜桀不训、坚强的女人——安吉丽娜茱莉.引言Angelinajolie《我的医疗选择》——安吉丽娜·朱莉致纽约时报的信时间：2013年5月14日内容：我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。……做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下……引言基因检测用于疾病预防：“朱莉效应”——在美国，有将近15%的人群都知道“基因检测”这项服务的存在，美国每年进行此类检测的就有400万~500万人乔布斯的抗癌历程2003~2011年抗癌治疗8年胰腺癌——癌症之王1年死亡率80%曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。”他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。引言现代药物研究四大技术支柱I.分子生物学、基因组学及蛋白质组学MolecularBiology,GenomicsandProteomics发现疾病靶标现代药物研究四大技术支柱II.组合化学CombinatorialChemistry3222=24种组合现代药物研究四大技术支柱III.高通量筛选HighThrough-putScreening一天可测量100,000个化合物可能有几万对蛋白质靶体表现出活性需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究涵盖的学科化学合成、分离、扩大生产生物学生物模型、生物试验（invitro,invivo）生物技术克隆、分离、功能基因组学、确认疾病相关靶体、试验确认建模计算机辅助药物设计基因（Gene）：生物体的遗传单位，由脱氧核糖核酸（DNA）组成。DNA由4种核苷酸（A、T、C、G）组成。基因是DNA起作用的单位。DNA含有大量的化学信息数据库，携带合成所有细胞所需蛋白质的整套信息。每个基因含有一套指导信息，通常编码一个特定蛋白。基因组学什么是基因组(Genome)?基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质。2020/3/71123对染色体32亿碱基对人类细胞含有两套染色体，一套来自于父亲，一套来自于母亲。2020/3/712基因是如何工作的？虽然每个含有一套完整的基因，但是细胞使用基因的时候是有选择性的，使得脑细胞与骨细胞不同。一个正常细胞只会激活实时需要的基因而抑制其它基因的活力。从DNA到蛋白质2020/3/714RibosomemRNAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineUGCGUUAUACUAAGStopTyrosineMethionineThreonineArginine基因到蛋白质2020/3/715蛋白质折叠与功能Aminoacidchaingrowsandfoldsintoa3-Dstructure.2020/3/716基因通过它们所编码的蛋白质决定人体的特征，包括人体如何应对环境带来的挑战。2020/3/717要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。HGP：为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。FromDNAtoHuman人类科学史上的三大工程人类基因组计划曼哈顿原子计划阿波罗登月计划HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。人类基因组计划（humangenomeproject,HGP）人类基因组计划(HGP)：1990-细胞染色体细胞染色体蛋白质生命的分子40-60万亿细胞每个细胞:染色体：46条DNA：2m碱基对：30亿（A,T,C,G）编码基因：3万（编码执行生命功能的所有蛋白质）HGP确定全部遗传信息确定、阐明和记录全部DNA序列基因组计划原定目标全面完成基因组测序草图发表人类基因组计划在美国启动基因组结构基因组生物学疾病生物学个体化医学改善医疗保健1990-2003HGP2004-20102010-20202020后人类基因组计划1986年正式启动人类基因组测序计划,2004年完成。̶识别人类基因组的所有大约3万个DNA̶测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列6国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例美国：WASH＆MIT等7家研究中心，贡献率为54％。英国：SANGER一家研究中心，贡献率为33％。日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为7％。法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为2.8％。德国：IMB等3家研究中心，贡献率为2.2％。中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究中心等三家，贡献率为1％。2010年，文特尔博士和他的研究小组利用试管里的人造DNA创造了一个新的染色体，随后他们将其放入一个空的细胞里供其繁殖，创造了世界上第一个合成的生命形式。一名DNA研究的先驱预测，在未来，人类将能够再造外星生命形式，并利用类似3D打印机的生物技术打印出有机体。在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。前基因组时代的“钓鱼”和后基因组时代的“捞鱼”后基因组时代人类后基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。人类后基因组时代的特点人类首次了解了自身的基因序列，了解了很多远亲生物的基因序列人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种数据库人类面临的挑战是如何将基因序列资料转变为有用的知识，进而让这些知识服务于人类，使之能够造福于人类的健康。各种“组学”（omics）应运而生蛋白质组学(Proteomics)过敏原组学(Allergenomics)文献组学(Bibliomics)生物组学(Biomics)心血管基因组学(Cardiogenomics)细胞组学(Cellomics)化学基因组学(Chemogenomics)化学蛋白质组学(Chemogenomics)染色质组学(Chromonomics)染色体学(Chromosomics)组合多肽组学(CombinatorialPeptidomics)计算RNA组学(ComputationalRNomics)低温生物组学(Cryobionomics)结晶组学(Fragonomics)细胞色素组学(Cytomics)降解组学(Degradomics)生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics)脂类组学(Eicosanomics)胚胎基因组学(Embryogenomics)环境组学(Epitomics)表观基因组学(Epigenomics)表达组学(Expressomics)通量组学(Fluxomics)碎片组学(Fragonomics)等等系统生物医学（研究所）｛生物信息中心｝〔大学〕分析实验科学创新、转化研究（大学）〔研究所〕〔技术中心〕数据“组学”技术平台（组学中心）技术技术创新〔技术中心〕R&D（企业）临床、应用比较进化基因组：数据整合挖掘—信息化生物信息学计算生物学：知识理论功能基因组：功能机理药物基因组临床双向疾病基因组转化基因组（表观基因组）技术：技术突破-技术平台系统生物学转化医学循证医学健康医学临床病人健康人群4P医学生命组学实验生物学计算科学数学动物植物微生物PredictivePreemptivePersonalized（预测）（干预）（个体化）Participatory(参与)4P:转化型研究•新一代样本库•数据与信息•系统生物学技术动物模型（比较医学）药物资源基因组学+系统合成生物学系统生物学生科院及高校研究基础临床医院及社区样本基地转化型医学研究B2B2B早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成的基因组中每500-1000bp就有1个呈现变异，但是直到20世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学细胞色素P450（CytochromeP450,CYP）同功酶也称药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，是体内药物代谢的主要酶系。药物基因组学的产生药物的真实世界药物有效率？ADR发生率？基因与药物？……正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异决策问题医生不是算命先生，无法算准每个病人的治疗效果。药物治疗的效果因人而异，研究表明：-以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为80％-抗抑郁药的有效率为62％-抗哮端药和抗心律失常药分别为60％-抗糖尿病药为57％-抗急性偏头痛药为52％-预防偏头痛药为50％-抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47％-抗尿失禁药为40％-抗阿尔茨海默病药仅为30％-而抗肿瘤药更低，仅为25％-同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的人则无不良反应1997年6月,Abbott-Geneset两大制药公司成立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究药物基因组学,Abbott-GenesetAlliance的诞生,标志着药物基因组学时代的到来。1998年6月,美国国立普通医学科学研究所(NIGMS)建议启动药物基因组学计划,即从表现型到基因型药物反应的个体多样性的研究,重点研究对药物反应表现型相关的基因型。药物基因组学基础遗传多态性药物代谢酶药物转运体药物受体药物靶标内容揭示差异的遗传特征鉴别基因序列的差异研究药物作用的差异研究基因突变与药效及安全性的关系目的改善病人用药提高用药安全性有效性减少药物不良反应基因多态性药物作用多样性个体差异基因水平个体化用药2020/3/739单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以达到80%以上。地中海贫血(MediteraneanAnemia)亨廷顿氏病（Huntington’sDisease，HD）肌肉营养不良性萎缩（DuchenneMuscularDystrophy，DMD）苯丙酮尿症（Phenylketonuria,简称PKU）2020/3/7401.疾病症状与几个或者更多突变等位基因有关,2.各个基因分别对疾病只产生小的影响,3.基因的表现受到大量外界因素的影响。多基因疾病与多个基因有关，如高血压病与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖尿病、老年性痴呆、中风、冠心病等，大多数疾病与基因的关系是：疾病是基因与外界因素相互作用的结果,基因突变并不一定导致疾病。因此通过基因检测了解等位基因的突变,可以调节外界因素(生活环境/生活习惯/饮食)。做到避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。年龄老年人儿童新生儿性别身高/体重并发症病程药物个体差异的影响因素脏器功能肝,肾,心环境因素饮食/吸烟/合并用药药物反应个体差异基因多态性药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异(单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶个体化用药的发展01约59%的药物不良反应与遗传相关药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂