统计在医疗器械临床试验中的作用-李卫(07)

统计在医疗器械临床试验设计中的作用统计在医疗器械临床试验设计中的作用李卫生物统计部卫生部心血管病防治研究中心医疗器械临床试验分类医疗器械临床试验分类ä根据产品机理、风险程度的不同，分为两种类型(5号令)：ä临床试用：市场上尚未出现过，安全性、有效性有待确认的医疗器械ä临床验证：同类产品已上市，其安全性、有效性需要进一步确认的医疗器械（不同厂家申请的产品）有效的科学证据有效的科学证据ää收集和评价可靠的临床数据是很多医疗器收集和评价可靠的临床数据是很多医疗器械获得批准的基础械获得批准的基础ää好的临床试验好的临床试验提供最提供最客观客观的安全性和有效性证据的安全性和有效性证据ää干扰客观性的后果干扰客观性的后果有可能导致审评过程的延迟或不通过有可能导致审评过程的延迟或不通过Ø生物统计学：确保试验设计科学、合理、试验结果可靠Ø所有的统计学工作，均要由具有临床试验经验的、专业资质的生物统计学人员负责Ø试验统计学家（TrialStatistician)Ø全程参与临床试验（试验设计、实施、数据管理、统计）Ø否则，会有在统计学上被否定的可能医疗器械临床试验中的统计工作医疗器械临床试验中的统计工作医疗器械临床试验中的统计工作ä只有当一个临床试验既有统计学意义、又有临床意义时，产品才能被批准上市(FDA)ä研究方案应在试验开始前由三方人员共同设计(申办者、研究者、统计人员)•统计学方法国内外认可、经典例：统计方法的误用产生的后果•统计分析软件国内外通用（SAS）统计学方法与统计软件医疗器械临床试验试验设计时应考虑的主要问题医疗器械临床试验试验设计时应考虑的主要问题满足统计学要求满足统计学要求针对受试产品的具体特性，确定：-试验类型（研究目的）-主要疗效评价指标-研究人群的选择（适应症）-偏倚的控制措施（随机、盲法）-对照组的选择-随访时间-试验例数（样本量）-检验效能（把握度）一、临床试验方案一、临床试验方案ä每个临床试验都应有一个详尽的方案ä详细描述如何实施临床试验、临床数据是如何收集和分析的ä临床试验方案一旦经过伦理委员会批准确定下来，各中心就应严格按照统一的方案进行临床试验标准操作规程——SOP标准操作规程——SOPä每一过程都必须有一个预先安排好的标准操作规程（StandardOperatingProcedure,SOP）ä对研究者、监查员进行培训例：标准操作规程——SOP例：标准操作规程——SOP围手术期治疗和监护(1)术前3天起，口服抵克立得250mg(2)术中采用镇痛镇静麻醉监护(3)术后行即刻CT平扫，……项目术前术中出院时1年时知情同意书Ï人口统计ÏÏÏ心律ÏÏÏ继往心脏手术Ï风险因素Ï瓣膜损害Ï手术信息Ï抗血栓栓塞治疗ÏÏ凝血特征ÏÏ心动超声数据ÏÏ不良事件ÏÏÏ重新手术ÏÏÏ死亡ÏÏÏ例：标准操作规程——SOP操作流程图二、研究目的二、研究目的Ø一个有效且高效的临床试验的设计应有一个清楚、准确的研究目的Ø决定试验设计的类型-优效性设计（superiority)-非劣效性设计（non-inferiority)-等效性设计（equivalence）Ø试验设计类型的不同，决定了样本量计算方法、统计分析方法的不同三、选择主要疗效（安全性）评价指标三、选择主要疗效（安全性）评价指标主要疗效评价指标（主要终点）ä定义并且回答研究问题，并对器械的应用有直接影响ä应能被直接观察、客观地测量（死亡率、事件发生率、手术成功率、血管死亡率、事件发生率、手术成功率、血管狭窄程度、肿瘤缩小直径）狭窄程度、肿瘤缩小直径）ä尽量不选用主观指标（生活质量）ä最大限度的降低在研究结束时得到虚假结论的可能性四、研究人群四、研究人群ää研究人群应在试验前用严格、明确的研究人群应在试验前用严格、明确的入选/排除标准进行定义进行定义ää应由精通试验器械研究领域的临床专家应由精通试验器械研究领域的临床专家来制订来制订ää定义研究人群的特征，以便确定医疗器定义研究人群的特征，以便确定医疗器械的用途械的用途例：研究人群例：研究人群入选标准（1）符合XXX疾病临床诊断标准者；（2）年龄在18－65岁的患者；（3）性别不限排除标准（1）合并高血压、心脑肝肾等重要器官严重疾病者；（2）肝、肾功能损害，其值超过正常值上线150％者；（4）严重凝血功能障碍者；（5）精神病患者；四、研究人群四、研究人群ä应将研究人群定义得小一点，以便组成人群的个体具有同质性（变异度低）ä优点：可以有一个较小的样本量ä缺点：由较窄范围的人群研究所得出的结论（适应症）较难推广到一般人群上四、研究人群四、研究人群ä应一个适应症一个适应症的进行临床试验ä待一个适应症上市后，再报另一个适应症（节约时间、降低研发成本）四、研究人群-人种差异四、研究人群-人种差异ØØ国外进行的高风险产品的临床试验国外进行的高风险产品的临床试验ØØ评价人种差异（安全性、有效性）评价人种差异（安全性、有效性）ØØ例：某高风险产品已在欧盟上市，但没例：某高风险产品已在欧盟上市，但没有中国人数据有中国人数据五、控制偏倚的重要措施—随机五、控制偏倚的重要措施—随机Ø将治疗分配给病人时，可能出现选择偏倚（研究者偏倚）Ø选择偏倚：由于研究者有意或无意识的行为导致的组间不可比Ø结果：不能客观评价疗效Ø随机过程能够保证将病人分到治疗或对照组的机会均等，将选择偏倚降到最小五、控制偏倚的重要措施—随机五、控制偏倚的重要措施—随机ä在随机临床试验中，试验用器械应根据统计学人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求ä受试者应严格按照试验用器械编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果病人顺序随机号1001（治疗）2002（治疗）3003（对照）....五、控制偏倚的重要措施—随机五、控制偏倚的重要措施—随机偏倚1Ø将病人每隔若干个号分到某一组病人看病顺序随机号1001（T）2002（T）3003（C）4004（T）5005（T）6006（C）五、控制偏倚的重要措施—随机五、控制偏倚的重要措施—随机偏倚2Ø将随机表中的治疗号与对照号分别挑出，治疗组病人进行完试验后，再进行对照组病人的治疗病人看病顺序随机号治疗顺序1001（T）001（T）2002（T）002（T）3003（C）004（T）4004（T）005（T）5005（T）003（C）6006（C）006（C）五、控制偏倚的重要措施—随机五、控制偏倚的重要措施—随机偏倚3Ø某家医院只作治疗组、另一家只作对照组第一家医院第二家医院001（T）003（C）002（T）006（C）004（T）005（T）五、控制偏倚的重要措施—随机五、控制偏倚的重要措施—随机长期研究长期研究--应经常监查治疗分配过程应经常监查治疗分配过程--保证各组重要因素间的大致均衡保证各组重要因素间的大致均衡实施随机的困难实施随机的困难ä植入性医疗器械的特殊性ä很难进行随机临床试验ä非随机对照临床试验（同类产品已上市）ä用统计方法进行适当调整ä对于全新的医疗器械（FirstinMan)，必须进行随机对照临床试验ä客观评价安全性和疗效五、控制偏倚的重要措施—盲法五、控制偏倚的重要措施—盲法研究者偏倚ää研究者有意或潜意识地喜欢某一组、或研究者有意或潜意识地喜欢某一组、或研究者知道那一组是治疗组时，就会出研究者知道那一组是治疗组时，就会出现研究者偏倚（选择偏倚）现研究者偏倚（选择偏倚）ää结果：更频繁地关注治疗组，将病人有结果：更频繁地关注治疗组，将病人有选择的放在治疗组选择的放在治疗组五、控制偏倚的重要措施—盲法五、控制偏倚的重要措施—盲法可评价偏倚可评价偏倚ää评价疗效的人有意或无意地掩盖某一组评价疗效的人有意或无意地掩盖某一组的弱点，而倾向于另一组的弱点，而倾向于另一组ää主观性研究或生活质量研究，其终点就主观性研究或生活质量研究，其终点就非常容易受这种偏性的影响非常容易受这种偏性的影响五、控制偏倚的重要措施—盲法五、控制偏倚的重要措施—盲法安慰器械（伪）效应病人处于一个非活性治疗模式、但他病人处于一个非活性治疗模式、但他//她她相信自己正在进行有效的治疗，并随后相信自己正在进行有效的治疗，并随后报告症状有所改善报告症状有所改善五、控制偏倚的重要措施—盲法五、控制偏倚的重要措施—盲法ää为了在临床试验的过程中防范这些潜在的为了在临床试验的过程中防范这些潜在的偏性，应该使用盲法偏性，应该使用盲法ää设盲的过程就是给治疗编码的过程设盲的过程就是给治疗编码的过程ää编码表应由不参与临床治疗的人员保存编码表应由不参与临床治疗的人员保存ää一定要在统计分析完成后再接盲一定要在统计分析完成后再接盲五、控制偏倚的重要措施—盲法五、控制偏倚的重要措施—盲法ää所需要的设盲程度取决于潜在偏性的强度和严所需要的设盲程度取决于潜在偏性的强度和严重性重性ää单盲：病人不知道自己进入的是治疗组还是对单盲：病人不知道自己进入的是治疗组还是对照组照组ää双盲：病人和研究者都不知道那一组是治疗组双盲：病人和研究者都不知道那一组是治疗组ää第三方盲法：主要限制疗效评价者，而病人和第三方盲法：主要限制疗效评价者，而病人和研究者均知道那一组是治疗组（阅读医学影像研究者均知道那一组是治疗组（阅读医学影像人员）人员）盲法实施的困难盲法实施的困难ää医疗器械的特殊性医疗器械的特殊性ää很难或不可能盲病人或研究者很难或不可能盲病人或研究者ää额外手段使得偏性降到最小额外手段使得偏性降到最小多中心临床试验，建议：-中心实验室-中心阅片-统一评价研究终点（终点委员会）-统一进行数据管理和统计分析-例：某冠脉支架试验（第三方阅片、盲态评价疗效、第三方数据管理和统计）五、控制偏倚的重要措施—避免评价标准不一致六、对照的选择六、对照的选择ää一个好的临床试验应该设置对照组一个好的临床试验应该设置对照组ää将可评价偏倚降到最低将可评价偏倚降到最低ää以便可以清楚、客观的评价器械的疗效以便可以清楚、客观的评价器械的疗效六、对照的选择六、对照的选择对照人群-对照人群应与研究人群在重要的患者特征和影响因素上是可比的-除了使用的器械不同外，其它方面应尽可能相同（基线均衡）六、对照的选择六、对照的选择阳性对照（非劣效/等效性试验）目前临床正广泛使用的、对相应适应症的疗效已被证实、得到社会公认的有效器械阴性对照（优效性试验）安慰器械（但必须符合伦理学要求）六、对照的选择六、对照的选择ää与国内已经上市的同类型产品进行比较与国内已经上市的同类型产品进行比较（非劣效/等效性试验）例：研究目的ää通过临床试验，比较受试产品通过临床试验，比较受试产品((本厂生产本厂生产XXX)XXX)与上市产品与上市产品(YY(YY公司生产公司生产))的主要结构、的主要结构、性能等要素是否实质等同，是否具有同样的性能等要素是否实质等同，是否具有同样的安全性和有效性安全性和有效性六、对照的选择六、对照的选择与裸支架进行比较与裸支架进行比较（优效性试验）例：研究目的ää与裸支架相比，比较药物洗脱支架的安与裸支架相比，比较药物洗脱支架的安全性和有效性全性和有效性六、对照的选择—平行对照六、对照的选择—平行对照平行对照（最常见）将来自同一总体的受试者随机地分入各个组，各组受试者在试验中处于相同的条件，唯一的不同点是各组所使用的器械不同器械1器械2AB入组试验终点六、平行对照注意点六、平行对照注意点治疗组与对照组应同时开始试验！器械1器械2AB入组试验终点AB器械1器械1器械2器械2六、对照的选择—交叉对照洗脱期试验终点洗脱期的确立原则：没有第一次治疗的残余效果随机六、对照的选择—历史对照六、对照的选择—历史对照现在前瞻性临床试验过去研究将来过去历史对照一组患有相同疾病的、非同时进行同类器械治疗的患者（文献/原始数据对照）六、对照的选择—历史对照六、对照的选择—历史对照选择历史对照的原因-节约经费-缩短临床试验实施时间-对照试验的可行性六、对照的选择—历史对照的不足六、对照的选择—历史对照的不足Ø历史对照是最难保证研究人群具有可比性的Ø尤其当研究人群与对照人群存在差异-研究时间、地点严重不同-研究者