DPP-4抑制剂概述

血液透析的监护和护理血液透析病人护理血液透析的并发症动静脉内瘘护理血液透析ABCDContents目录胰岛素抵抗细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类胰岛素α-糖苷酶抑制剂待解决待解决一、传统的2型糖尿病治疗药物的局限性A双胍类胃肠道反应(恶心、腹泻),乳酸酸中毒(罕见)B磺脲类及格列奈类低血糖、体重增加C噻唑烷二酮体重增加、水肿、肝脏毒性、充血性心力衰竭Dα-糖苷酶抑制剂胃肠道反应(腹胀、腹泻)一、传统的2型糖尿病治疗药物的局限性二、DPP-4抑制剂的作用机制胃肠道胰腺DPP-4酶DPP-4抑制剂肝糖入血减少无活性的GLP-1和GIP肠促胰素释放GLP-1/GIPβ细胞α细胞血糖控制更稳定β细胞葡萄糖依赖性胰岛素释放增加(GLP-1和GIP)α细胞葡萄糖依赖性胰高血糖素释放减少肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取和储存增加进食DPP–4抑制剂胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂二、DPP-4抑制剂的作用机制DPP-4抑制剂可增加胰岛素的生长和分泌，同时还可抑制胰高糖素，减少肝糖输出，并且具有潜在的改变疾病进程的作用。一线用药二甲双胍；其他替代方案包括磺脲类或格列奈类或糖苷酶抑制剂二线用药二甲双胍+磺脲类；替代方案包括DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮或速效胰岛素类似物123三线用药启动胰岛素治疗或加用第三种口服药物（糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮或GLP-1类似物）。三、DDP-4抑制剂在指南中的地位来源：2012年IDF全球2型糖尿病指南三、DDP-4抑制剂在指南中的地位来源：2013年中国2型糖尿病防治指南生活方式干预一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物主要治疗路径备选治疗路径三、DDP-4抑制剂在指南中的地位来源：2013年AACE指南：综合的糖尿病管理步骤上市概况药动学药代学用法用量疗效相互作用安全性评价123456四、DDP-4抑制剂简介通用名商品名规格（mg）原研发公司首次上市时间与国家中国上市时间磷酸西格列汀捷诺维25、50、100默克2006年，墨西哥2009年9月，获批进口维格列汀佳维乐50诺华2007年，欧盟2011年，获批进口沙格列汀安立泽2.5、5百时美施贵宝和阿斯利康2009年，欧盟2011年，获批进口苯磺酸阿格列汀尼欣那6.25、12.5、25武田2010年，日本2013年获批进口利格列汀欧唐宁5勃林格殷格翰和礼来2011年，美国2013年获批进口四、DDP-4抑制剂简介——国内外上市概况四、DDP-4抑制剂简介——药动学参数药动学参数西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀吸收生物利用度/%＞8785%＞75＞7592Tmax/h1-4h1-22代谢物4h1-21-3分布蛋白结合率/%384-17＜102080代谢代谢酶（途径）~16%代谢69%肾代谢CYP3A4/5（肝脏）＜8%代谢~26%代谢t1/2h8-142-32.5代谢物3.1h12.4-21.4113-131肾脏清除率/%87857576＜5排泄粪便排泄率/%1315221385四、DDP-4抑制剂简介——药效学参数参数西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀治疗剂量100mgqd50mgbid5mgqd25mgqd5mgqd体外DPP-4抑制活性IC50（nmol/l）1962501924124h血浆DPP-4受抑制程度≥80%≥80%≥70%≥80%≥80%GLP-1浓度的升高2倍3倍1.5-3倍2-3倍4倍肽类非肽类肽类非肽类西格列汀100mgqd维格列汀50mgbid利格列汀5mgqd沙格列汀5mgqd肽类阿格列汀25mgqd均可与食物或不与食物同服！四、DDP-4抑制剂简介——用法用量（常规）四、DDP-4抑制剂简介——用法用量（肝肾）抑制剂肾功能不全者肝功能不全者GFR≥50GFR30-49GFR＜30轻度中度重度西格列汀无需100mg/d1/2剂量1/4剂量无需无需不推荐维格列汀无需100mg/d禁用禁用不推荐不推荐不推荐沙格列汀无需5mg/d1/2剂量禁用无需无需慎用不推荐阿格列汀无需25mg/d1/2剂量1/4剂量无需无需不推荐利格列汀无需5mg/d无需无需无需无需无需来源：2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识四、DDP-4抑制剂简介——疗效二甲双胍2000mgQD西格列汀100mgQD单盲安慰剂T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治疗≥4个月，HbA1c为6.5-9.0%visit1-3周筛选Rvisit2-2周单盲开始visit3第1天随机分配visit4第6周visit5第12周visit6第18周visit7第24周（3-5周内为滴定调节剂量期）来源：Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.四、DDP-4抑制剂——疗效A1cfromBaseline-%-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0西格列汀100mg，456例二甲双胍2000mg，443例-0.43%-0.57%基线A1c=7.2%Δ自基线的A1c改变-%完成方案人群（第24周）‡根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立四、DDP-4抑制剂简介——疗效四、DDP-4抑制剂简介——药物相互作用DPP-4抑制剂代谢酶代谢产物西格列汀CYP3A4，CYP2C8无活性沙格列汀CYP3A4/55-羟沙格列汀，有活性维格列汀非酶的水解代谢LAY151，无活性阿格列汀极少被代谢无活性利格列汀极少被代谢无活性来源：中国新药杂志.2014,23(3):302-307,332.当与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素等)合用时，应将本品的剂量限制为2.5mg/天。沙格列汀四、DDP-4抑制剂简介——药物相互作用DPP-4抑制剂DPP-2DPP-8DPP-9西格列汀＞5550＞2660＞2660维格列汀＞10000027032沙格列汀＞5000039077阿格列汀＞14000＞14000＞14000利格列汀＞10000040000＞10000四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价来源：天津药学,2014,26(2):75-78临床实践中，并未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8和DPP-9活性抑制相关的不良反应。安全性四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价ADR低血糖头痛心血管病急性胰腺炎引起低血糖的风险非常低均存在轻微增加头痛的副作用最近研究表明有保护心血管作用目前结论不一，有待进一步研究四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价降低血糖降低体重改善心血管危险标记物抑制心肌细胞凋亡保护内皮功能降低血脂心血管改善血压四、DPP-4抑制剂简介——安全性评价来源：临床药物治疗杂志,2013,11(4):42-46DPP-4抑制剂作用机制独特，不仅可增加胰岛素的生成和分泌，还可抑制胰高血糖素的分泌，并且具有潜在改变疾病进程的作用。作用机制指南地位合理选择DDP-4抑制剂因其全面有效控制血糖，较低的低血糖发生率和体重增加的发生率，在指南中的地位不断提升。DDP-4抑制剂疗效确切，相互作用少，不良反应轻微，将成为2型糖尿病治疗的新选择。小结参考文献：[1]AschnerP,KatzeffHL,GuoH,etal.Efficacyandsafetyofmonotherapyofsitagliptincomparedwithmetformininpatientswithtype2diabetes[J].DiabetesObesMetab2010Mar1;12(3):252–261.[2]张雪松,秦明照.GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂对心血管系统的保护作用[J].临床药物治疗杂志,2013,11(4):42-46.[3]王欣,崔立迁.市售DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物的比较研究[J].天津药学,2014,26(2):75-78.[4]王汝龙,母义明,胡欣.2型糖尿病治疗的新选择----DPP-4抑制剂[J].中国药学杂志,2014,49(8):702-704.[5]EspositoK.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsandHbA1ctargetof7%intype2diabetes:meta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].DiabetesObesMetab.2011Jul;13(7):594-603.[6]DeaconCFDipeptidylpeptidaseIVinhibitionforthetreatmentoftype2diabetes:acomparativereview[J].DiabetesObesMetab.2011,13(1):7-18.听聆谢感