第二章-药物制剂的设计

第二章药物制剂的设计Lecturer:Dr.Zhangli•药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。•药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。Why?药物制剂设计的过程(内容）：•处方前工作：有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计•选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型•选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。•优化处方和制备工艺第一节临床给药途径对剂型的要求•疾病的种类和特点•不同的给药途径•不同的用药部位•对吸收快慢要求的不同对制剂有不同的要求（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定(二)给药途径对制剂质量的要求①在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；②避免胃肠道的刺激作用；③克服首过效应；④具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。口服剂型设计的一般要求：•设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。•需长期给药时，可采用缓释注射剂。•对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。注射给药:•皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。•按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。皮肤或粘膜部位给药:第二节药物的理化性质•药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。•把握药物的理化性质找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺一.溶解度和pKa二.分配系数三.熔点和多晶型四.吸湿性五.粉体学性质药物理化性质测定在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。一、药物的溶解度和pKa1．药物的溶解度《中国药典》2000年版规定的药品的近似溶解度分别用下列各词表示：极易溶解（verysoluble）；易溶（freelysoluble）；溶解（soluble）；略溶（sparinglysoluble）；微溶（slightlysoluble）；极微溶解（veryslightlysoluble）；几乎不溶或不溶（practicallyinsoluble）•在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1%可能出现吸收问题；特性溶出速率1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）2.pKa和溶解度的测定:•pKa通常用酸碱滴定法。•溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl、0.1mol/LHCl以及pH6.8的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。3.药物的pKa值溶液的pH和药物的pKa值以及药物溶解度之间关系可用Henderson-Hasselbalch方程表示：对于弱酸性药物pH=pKa+log=pKa+log对于弱碱性药物pH=pKa+log=pKa+logHA][]A[-]BH[B][ooSS-SooS-SS•小结:处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。增加溶解度的方法•调节pH（成盐）•复合溶剂（潜溶性）•助溶（形成络合、复合物）•增溶（小分子和聚合物胶束）•固体分散物和包合物（环糊精即CD）等Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。2.如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。3.有助于选择药物的合适盐。4.预测盐的溶解度和pH值得关系。二、药物的分配系数分配系数（partitioncoefficient，P）代表药物分配在油相与水相中的比例P=在水相中的药物浓度在油相中的药物浓度•油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。•如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。•n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。三、熔点和多晶型•熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）对一般（有机）药物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓•多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形能态：从低→高；稳定性：高→低溶解度：从低→高；吸收性：从低→高假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之溶解性次序：有机溶剂化药物无水物水合物•晶型的转变（在一定条件下）鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质且在一定条件下：低能态→高能态物质多晶型药物的转变存在：单变性和互变性无味氯霉素多晶型转换示意图制备多晶型的常用方法：1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意3）加入晶种为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？多晶型药物的理化性质•晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化西米替丁不同晶型理化性质晶型熔点，℃溶出速率比晶癖A147~1521片状B152~1540.68针状C81~831.29棱状D146~147.076方晶•表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可压性差异（见下表）晶型表面自由能流动性变形性聚结性亚稳定和不稳定型高差好稳定型低好差•多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：a）软膏剂中的结晶的变化和形成b）混悬剂结晶的长大和转型c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）•无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型）•胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效•氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）•无定型青霉素G稳定性较结晶型差•那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出多晶型测定方法a）溶出速度法：亚稳态稳态b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析•热重法：以加热过程中的重量变化情况分析c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）d）IR光谱法：晶格能差异造成e）热台显微观察法：外观、折射的变化四.吸湿性•能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）。•通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relativehumidity，RH）。•药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。•药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。•吸湿程度与周围环境中的相对湿度（RH）有关。当周围环境中的相对湿度比较高时，药物就可能从环境中吸收较多水分，较低时药物吸收水分较少。1.吸湿平衡曲线及临界相对湿度(CRH)临界相对湿度（CRH），如P35图2-9所示。药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿;相反，则容易吸湿。2.影响药物吸湿的处方工艺因素CRH%（M）=CRH%（A）×CRH%（B）例如:蔗糖与乳糖的混合物CRH%=84.5%×96.9%=81.9%3.药物吸湿性实验自动恒温恒湿设备;中国药典对容易吸湿制剂有水分限量规定[本章内容五、药物的化学稳定性后面专门讲]药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采用加速试验方法（中国药典规定）•固体制剂稳定性液体制剂•干法制粒湿法制粒工艺•包衣制剂未包衣制剂•可采用包装改善环境因素的影响（双铝铝塑包装）五.粉体学性质•药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。•粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。第三节药物制剂处方设计前研究任务和要求一个药物从合成到最后上市，大致经历：•药理活性的筛选；•初步药理学及分析方法研究；•处方前工作；•处方与制备工艺研究•临床研究•申报工作处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案化学结构光谱及色谱特征晶型光学异构体溶解性解离性质稳定性分配性质吸收性质动物药动学粉体学性质辅料相互作用全新药物已知药物资料调研——分析方法选择——针对剂型及制剂的特别项目研究处方设计前工作流程图处方前工作的主要任务：•处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值：①获取新药的相关理化参数；②测定其动力学特征；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药物与普通辅料间的相互作用。文献检索1、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。2、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等3、期刊检索：JPharmSci,PharmRes,DDIP,JContrRel,IntJPharm,IPA,CA,中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。4、书刊检索：5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。6、专利检索：第三节药物制剂处方前的研究一、固体制剂的配伍研究1.溶解性研究•固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。•同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。•速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。•固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。•药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关•药物本身的理化性质（如溶解度、分子量）2.稳定性研究稳定性差的药物:例如阿司匹林3.药物与辅料配伍研究的方法二、液体制剂配伍研究1.溶解性研究•液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。•混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程.•液体制剂的粘度影响药物的吸收。2.稳定性研究一些增溶剂可使药物的稳定性增加，而另一些则可能相反。•建立pH-反应速度关系图，pHm。•在酸性、碱性、高氧、高氮环境，以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。•对注射剂的配伍含有附加剂的溶液中，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下。•对口服药物制剂药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。三、药物与药物的配伍研究1.药理的配伍研究:在体内过程中,药物相互作用的影响，造成的药理作用变化2.物理配伍研究:析出沉淀或分层,潮解、液化和结块,分散状态或粒径变化3.化学的配伍