老年糖尿病的合理用药

老年糖尿病的合理用药重医一院临床药理周远大一、概述糖尿病是由于体内胰岛素分泌或作用缺陷，或两者均同时存在，引起糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，血中葡萄糖水平升高而发生的疾病。年龄在60或60岁以上老年人发生的糖尿病，或60岁以前就患有糖尿病而延续到60岁后。发病率呈上升趋势，约为2.6%，大城市6.4%。并发病中，其中心血管疾病为非糖尿病患者的2～4倍，75%的2型的糖尿病患者死于心血管疾病。二、糖尿病的分型1、I型糖尿病：胰岛β细胞破坏，通常胰岛素绝对缺乏2、2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴相对分泌不足，到胰岛素分泌缺陷为主，伴随胰岛素抵抗。其它特殊类型糖尿病：β细胞功能遗传缺陷，胰岛素作用遗传缺陷，胰腺外分泌疾病等。药物或化学引起糖尿病等等。妊娠糖尿病：包括妊娠期间发现糖尿病和妊娠之前已诊断的糖尿病。三、临床表现1、高血糖；三大营养物质代谢紊乱所致表现因血糖升高和渗透性利尿出现多尿、口干、多饮，体内葡萄糖不能充分氧化，导致易饥多食。由于糖、脂肪、蛋白质分解加强，大部分患者出现体重减轻，故多尿、多食、多饮和体重减轻为其三多一少症状。2、糖尿病的急性并发症：酮症酸中毒，乳酸酸中毒，低血糖等。3、糖尿病慢性并发症：与血糖控制密切相关。如糖尿病肾病，神经病变，视网膜病，糖尿病大血管病变，高血压、冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病；2型糖尿病可表现为反应性低血糖，免疫降低，感染，久治不愈。4、老年糖尿病的特征：胰岛β细胞受损和胰岛素抵抗，高胰岛素血症。老年人高血压普遍存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症。表明机体对处理葡萄糖的能力减弱。约50%原发性高血压患者有胰岛素抵抗。老年人糖尿病无三多一少的原因：老年人口渴中枢不如青年人敏感，不易出现口渴多饮，老年人肾动脉硬化、肾小球过滤率降低，肾阈值升高，血糖升高不出现明显的多饮、多尿症。老年人糖尿病常诊断较晚，多以并发症体重减轻、胃肠道疾病、视力病变发现或急性心肌梗死、脑血管意外发现高血糖，以致失去早治机会。糖尿病血管改变，老年人糖尿病患者血浆粘度和全血粘度升高，血脂也高，综合高胰岛素血症，高血糖、高血压共促心、脑和下肢血管病变，以缺血闭塞为主，重者心肌梗死、脑梗死；其次是微血管病变，包括糖尿病眼底、肾病变。糖尿病足病变是下肢神经、血管病变加感染综合结果，表现为感染、破溃、坏疽等，重者深至骨头。四、糖尿病治疗原则糖尿病应综合治疗，包括饮食、运动、知晓教育、血糖监测和降糖药物治疗，心理治疗甚为重要，目的使血糖维持在正常范围，预防急慢性代谢紊乱，保护心、脑、肾重要器官。五、口服降糖药物1、磺脲类：刺激胰岛素分泌，提高外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝糖输出。首选于非肥胖伴胰岛素分泌第一时相欠缺者，或胰岛素1、2时相分泌不佳者。本类药物作用于β细胞的ATP敏感性钾通道，直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降糖作用强，平均使HbAc下降1～5%。格列本脲（优降糖）：二代SU，降糖作用较D860强200倍，作用持久，如剂量掌握不好，易发生低血糖，应从小剂量开始，视血糖控制情况逐渐调节剂量。老年糖尿病人最好不用。格列齐特（达美康）：二代SU，降糖作用较D860强10～20倍，除能有效降低血糖外，还可降低血小板的粘附值和聚集性，加速纤维蛋白的溶解过程，能改善糖尿病引起的眼底病变症状，并能治疗糖尿病患者的代谢及血管功能紊乱，长期使用安全，较少发生低血糖症等不良反应，尤其适用于患心血管疾病的老年糖尿病人。但本品易致肝功能损害，要定期查肝功。格列吡嗪（美吡哒）：二代SU，降糖作用比D860强约100倍，其代谢产物无药理作用，老年糖尿病人使用本品较格列本脲更安全。除降糖作用外，本品还能降低血脂和血小板聚集，增加纤维蛋白溶解活性，除治微血管疾病的发生和发展，对老年糖尿病合并微血管病变尤为适合。格列喹酮（糖适平）：二代SU，本品为95%不经肾排泄的磺脲类降糖药。作用温和，可根据病情调节剂量，适用于饮食疗法不能取得满意的患者，尤其适用于糖尿病合并肾功能不全、血糖水平不太高以及糖尿病肾病者。格列美脲（亚莫利）：三代SU，与β细胞受体结合快，分离也快，分别为本脲的3倍和8倍。本品除刺激β细胞释放胰岛素外，还可改善组织对胰岛素的敏感性，对其它磺脲类失效者仍有效，作用快，有较强的胰外作用。安全性高，去明显肝肾功能损害。半衰期长，一天一次，用药方便。可谓老年2糖尿病的首选药物。2.餐时血糖调节剂：瑞格列奈，那格列奈。作用于β细胞的ATP敏感性钾通道，但结合点与SU不同，主要作用于胰岛素分泌第一时相。最大特点是可能模仿胰岛素生理性分泌，起效快，作用短，可有效控制餐后血糖，亦不增加低血糖风险。现已证明餐后高血糖比空腹血糖更易诱发老年糖尿病人的血管并发症，因此该类药物对老年糖尿病人有益。且可减轻胰岛素抵抗。主要用于控制餐后高血糖，刺激餐后胰岛素快速分泌，，起效快，作用时间短。进餐时服药，不进餐则不服药，特别适用于饮食不规律者；低血糖的发生率较SU低；经肝代谢，极少从肾排泄，适用于肾功能不全者，肝病时减量。3、α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖，主要抑制小肠粘膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，延迟和减少肠道对淀粉的分解、消化和吸收，控制餐后血糖的升高幅度。特点是降糖效果缓和，降低餐后血糖独到，单用不引起低血糖，长期使用不刺激胰岛素分泌，对糖耐量异常及餐后血糖控制不好的病人，尤其有效；但对进食较少及进食速度快的人效果欠佳。但可致肠功能紊乱，肝功不良者禁用。α-糖苷酶抑制剂极少吸收入血，不损害肝功能，但避免肠道有病变者使用。4、双胍类：特别适宜于饮食控制效果不佳，高激胰岛血症、激胰岛抵抗和体型肥胖的2型糖尿病人。可单用，也可同磺脲类合用。不出现低血糖反应，适宜老年患者或轻度2型老年患者。二甲双胍，促进外周组织如脂肪、肌肉等对葡萄糖无氧酵解作用，抑制肝糖元异生和肠道对葡萄糖的摄取，从而使血糖降低增加胰岛素受体结合力和受体后作用，改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，降低肥胖型糖尿病人体重，预防心血管并发症，心、肝、肺、肾缺氧时易发生乳酸中毒。对轻度2型糖尿病老年人，首选二甲双胍；对中度2型合并症加用磺脲类；对重度伴消瘦和并症时，应加用小剂量胰岛素（17.20u/d）。注：2型轻度，胰岛素分泌无障碍或轻微障碍表现为胰岛素抵抗。2型中度，有一定胰岛素分泌障碍，血糖水平较高。2型重度，明显胰岛素分泌障碍，伴消瘦和合并症。肥胖伴高胰岛素血症者往往胰岛素抵抗明显，首选二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂，增敏剂。肥胖伴高胰岛素血症同上选药效果不佳，可联用磺脲类，或改用胰岛素。二甲双胍使用中，注意肾功和乳酸性中毒。其降低血糖为抑制肝糖元异生，降低肝糖输出，可使空腹血糖下降20～30%，可抑制葡萄糖在肠道吸收，改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加外周组织对葡萄糖利用和全面改善脂代谢。二甲双胍由肾小管排泌，清除率为44.08ml/min，约为肌酐的3.5倍，除非肾功能严重受损，否则在体内二甲双胍不受影响。只有严重心肺功能受损或组织感染休克缺氧时才可发生乳酸中毒。二甲双胍对肝无害，反而有益于乙醇肝治疗。只要1500mg/天以下较安全。5、噻唑烷二酮类：吡格列酮，罗格列酮（艾汀、文迪雅），是胰岛素增敏剂，可减轻胰岛素抵抗，增加其敏感性，改善代谢。特点是显著改善胰岛素抵抗，作用持久，长期用效果好，且无低血糖危险。但该类药物起效慢，需两周才开始改善血脂，降低游离脂肪酸和尿蛋白，耐受性好，不受年龄、种族、吸烟、饮酒的影响。不良反应是增加体重和血容量，心衰者禁用。六、注射用降糖药及其制剂1、胰岛素：包括必须使用胰岛素的6种人1型糖尿病患者病程长的患者早期强化治疗的患者伴有严重疾病的患者糖尿病孕妇胰腺严重损害的患者2、生物合成人胰岛素及类似物的不同分类胰岛素制剂介绍超短效胰岛素是人胰岛素类似物，是基因重组生产，起效时间为15min，作用高峰为30-45min，持续时间为2-4h，如诺和锐和优泌乐。短效胰岛素是最常用的一种普通胰岛素，为无色透明液体，皮下注射后的起效时间为20-30min，作用高峰为2-4小时，持续时间6-8小时，如诺和灵R和优泌林R等。中效胰岛素又名低精蛋白锌胰岛素。乳白色浑浊液体，起效时间为1.5-4h，作用高峰为4-12h，持续时间约14-20h。如诺和灵N和优泌林N等。长效胰岛素也叫精蛋白锌胰岛素。乳白色浑浊液体，起效时间3-4小时，作用高峰14-20小时，持续时间24-36小时。另外还有长效胰岛素类似物—甘精胰岛素。预混胰岛素为了适应糖尿病患者的治疗需要，进口胰岛素又将其中的短效制剂和中效制剂（R和N）进行不同比例的混合，称为预混胰岛素。如诺和灵30R、诺和灵50R、优泌林70/30。30R是将30%的短效R与70%的中效N胰岛素混合；50R是指短效R与中效N各占50%。上述药物起效时间均为30min，达高峰时间为2-8h，持续时间为12-24h。生物合成人胰岛素及类似物的不同分类来源纯度作用时间通用名商品名生物合成人胰岛素及类似物单组份胰岛素人胰岛素中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素（或：低精蛋白锌胰岛素：NPH）诺和灵N优泌林N甘舒霖N短效胰岛素普通胰岛素（或：正规胰岛素；中性可溶性人胰岛素）诺和灵R优泌林R甘舒霖R预混胰岛素（中效+短效胰岛素）中性可溶性人胰岛素—低精蛋白锌人胰岛素诺和灵30R诺和灵50R优泌林70/30甘舒霖30R人胰岛素类似物超短效胰岛素门冬胰岛素诺和锐赖脯胰岛素优泌乐长效胰岛素甘精胰岛素来得时七、老年人口服降血糖药注意事项第一，考虑药物的安全性，虽然磺脲类具有良好的安全性和经济性，但老年糖尿病患者大多肾动脉硬化，肾小球过滤率低，易致药物蓄积，应用磺脲类易发生低血糖反应，特别是格列本脲。如消渴丸常引起老年糖尿病低血糖休克，死亡。第二，非磺脲类胰岛素促泌剂作用短暂迅速，低血糖发生机会较少，极少经肾排泄，适用于肾功储备力下降老年患者。第三，双胍类对肥胖糖尿病有效，但80岁以上老人易诱发乳酸性酸中毒。第四，药物的相互作用，如水杨酸类、保泰松、β受体阻滞剂同磺脲类合用时，影响磺脲类同血浆蛋白的结合率，加之其它药物影响糖元异生，增强磺脲类的降糖作用。第五，使用降糖药的剂量不宜过大，否则发生低血糖。第六，注意服用降糖药的时间。如一、二代磺脲类应在餐前30min，三代每天定时服，二甲双胍、那格列奈为餐时服用。第七，尽早联合用药控制血糖。如磺脲类+双胍类，磺脲类+α-糖苷酶抑制剂，或餐时血糖调节剂+双胍类可明显降低患者血糖波动。第八，不宜长期服用一种降糖药，血糖正常后也不能停药，防止血糖反弹。当口服降糖药不满意时，尽早使用胰岛素注射剂。第九，糖尿病前期也要治疗，空腹血糖偏高，餐后正常，属空腹血糖受损，空腹血糖正常而餐后血糖偏高属糖耐量受损。有文献表明，糖尿病前期患者心、脑、下肢大血管易发生粥样硬化，胰岛β细胞功能减退和存在胰岛素抵抗，用胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂或二甲双胍可使相当一部分患者转为正常人。此时不要轻信广告不实际宣传或中药断根之说。第十，严防老年糖尿病人发生低血糖，注意单独使用磺脲类降糖药，联合两种、三种口服降糖药，注射胰岛素后不及时进餐，或注射胰岛素后加服降糖药，使用胰岛素的剂量过大。第十一、特别当心夜间低血糖，老年人代谢低，尤其服用长效磺脲类，如优降糖等，老人反应迟缓，不易发现且误诊率高。第十二、注意肝功能对药物不良反应。肝功异常慎用双胍类和胰岛素增敏剂，可选胰岛素。第十三、及早使用胰岛素，发现老人糖尿病时β细胞已损害一半，只有用胰岛素才能控制血糖。第十四、控制餐后高血糖，保护大血管，防止粥样硬化产生。但老年人糖尿病血糖不可过严第十五、控制多重危险因素。高血压、脂代谢紊乱、肥胖。第十六、积极防止并发症。如心脑血管病，糖尿病肾病，白内障，网膜眼底病，冠心病等八、目前对老年糖尿病治疗的观点1、针对病因合理配伍胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏是2型糖尿病的基本病因。空腹血糖水平持续大于16.7mM，或二者选一，或二者兼有。对这部分人需行短期胰岛素治疗（胰岛素强化治疗），以纠正糖毒性，再改口服奖、降糖药维持正常