糖尿病肾脏疾病

糖尿病肾脏疾病•糖尿病（DM）是一组以慢性血糖水平增高为特点的代谢紊乱综合征•我国报道的DM伴有肾脏病变的患病率约为25-60%•临床发现部分糖尿病合并肾损害患者的临床表现并不能完全由糖尿病肾病解释•随着肾活检的广泛开展，逐渐发现并非所有的糖尿病性肾脏损害均由高血糖引起，部分患者在DM的基础上同时合并其他的肾脏病变•2007年K/DOQI指南提出糖尿病肾脏疾病（diabeticKidneydisease，DKD）的概念•糖尿病肾脏疾病（DKD）主要包括以下3种情况:糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)，糖尿病合并非糖尿病肾脏病变(nondiabeticrenaldisease，NDRD)，糖尿病肾病合并非糖尿病肾脏病变糖尿病肾病•1936年，Kimmelestiel和Wilson首先报道了DM患者特有的肾脏损害，它是由于DM特有的微小血管病损造成肾小球硬化而引起的，故定名为糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)•DN可按Mogensen分期分为5个阶段•DN的诊断多为临床诊断，微量白蛋白尿是最早可检测的临床指标，但该指标并非特异•DN典型的临床表现为：蛋白尿、水肿、高血压、肾功能减退•DN肾脏病理表现为肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚，系膜基质增生，尤以K-W结节、球囊滴为典型病理表现表糖尿病肾病的临床与病理联系分期GFRUAER血压主要病理改变备注Ⅰ期肾小球正常正常肾小球肥大经胰岛素治疗可高滤过期得到部分缓解Ⅱ期正常白蛋或休息正常多数肾小球系膜基质运动后白蛋白尿是临床白尿期正常运动后正常增宽，GBM增厚诊断本期的指标之一Ⅲ期早期大致持续高于30-正常上述病变加重，可出降压治疗可以减少糖尿病正常300mg/24h或现肾小球结节样变及尿白蛋白的排出肾病期尿蛋白（-）肾小血管玻璃样变Ⅳ期临床渐持续尿蛋白上述病变更重，出现GFR将以每月1ml/min糖尿病大量蛋白尿典型的K-W结节，的速度下降，如不治疗肾病期部分肾小球硬化可在5年内发展为肾衰Ⅴ期肾功能大量蛋白尿肾小球硬化荒废出现尿毒症及其衰竭期逐渐并发症的相应症状注GFR:肾小球滤过率；UAER：尿白蛋白排泄率；GBM：肾小球基底膜糖尿病肾病的病理变化——呈现两种病理类型1.弥漫性肾小球硬化：肾小球系膜基质增宽肾小球基底膜弥漫增厚此型表现并非DN特有光学显微镜检查糖尿病肾病的病理变化2.结节性肾小球硬化：¤肾小球基底膜弥漫增厚、系膜基质增宽¤出现Kimmelstiel-Wilson结节（K-W结节是糖尿病肾病较具特征性的改变）¤周围毛细血管袢受压或呈微血管瘤样扩张；可见球囊滴（球囊滴是糖尿病肾病较具特征性的改变）¤纤维蛋白帽此型为DN特异表现糖尿病肾病的病理变化肾血管：出、入球小动脉及小叶间动脉壁玻璃样变肾小管：晚期小管萎缩，小管基膜增厚肾间质：晚期间质纤维化DM合并NDRD的发病率•目前，不同国家和地区DM患者NDRD的发生率报道不一，从8.2-57%不等•Kasinath等报告，122例DM患者中仅10例（8.2%）合并NDRD，另一些作者的报道与此完全不同，Ton等、Wong等、Soni等报道指出DM患者中合并NDRD则高达47-57%。这可能与DM患者行肾活检术的比例较少，或行肾活检标准不同有关•日本Chihara报道1组200例DM合并肾脏病变中NDRD患者为36例，占22%•国内曹树臣等报道的120例接受肾活检的DM患者中，NDRD患者为17例，约14.2%；汤益忠等报道75例临床确诊为DN的患者中14.7%为NDRD；张波等的报道显示为14.9%；陈惠萍等温习近年文献显示国内DN合并NDRD患者发病率为15.75％。故目前我国DN合并NDRD的发生率为15%左右DM合并NDRD的病理类型•DM合并的NDRD种类广泛，几乎包含所有原发性肾小球肾炎及肾小管间质病变，少数为继发性肾病。常见的继发性肾脏病变有：高血压肾损害、狼疮性肾炎、过敏性紫癜等•与发病率报道的差异性相似，不同国家和地区的病理类型亦相差甚远：西方国家的报道中，膜性肾病的发病率最高，其次是微小病变、急性肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、急进性肾炎等，IgA肾病的报道最少；日本报道系膜增生性肾小球肾炎最多见，占10.4%，膜性肾病占4.9%。国内曹树臣等报道的17例NDRD患者中IgA肾病41.2%，膜性肾病17.6%，高血压肾损害11.7%，间质性肾炎11.7%，肾淀粉样变性、局灶节段性肾小球硬化、微型多动脉炎各占5.9%。刘刚等的研究表明系膜增生性肾小球肾炎占31.8%，膜性肾病22.7%，IgA肾病18.2%。胡章学等的报道中亦是以系膜增生性肾小球肾炎最多见，膜性肾病次之。而唐政等分析我国多家医院肾活检资料发现，IgA肾病和系膜增生性肾小球肾炎是最常见的病理类型，分别为29.1%和17.2%，膜性肾病为16.8%DM合并NDRD的病理类型•综合多方报道，虽然DM合并NDRD时病理上呈现多样性，但在亚洲国家中，仍以系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病及IgA肾病为主•系膜增生性肾小球肾炎（MSPGN）:青少年患者，隐匿起病或上呼吸道感染后急性发病，有蛋白尿、血尿、肾病综合征、高血压或肾功能减退；血清IgM可升高；肾活检示系膜细胞和系膜基质单独或同时增生•膜性肾病（MN）：原发性MN病因不明；继发性可见于感染（乙肝、丙肝）、风湿（狼疮肾炎、类风湿性关节炎、皮肌炎、干燥等）、肿瘤、药物（慢性汞中毒、解热镇痛药、青霉胺等）。可有水肿、少尿、血栓形成、栓塞、肾衰竭、高血压等表现。肾活检最具特征的表现为肾小球毛细血管袢基底膜外侧上皮下免疫复合物形成（光镜可见嗜复红蛋白，电镜可见电子致密物沉积）•IgA肾病：是以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积为特征。常于上呼吸道感染（扁桃体炎或咽炎）同步或先后发作肉眼血尿、蛋白尿等•微小病变型肾病（MCN）：是肾病综合症（NS）中最常见的病理类型。表现为水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症等肾病综合症特征，很少出现高血压、血尿、肾功能受损。光镜下肾小球无明显病变；电镜下肾小球脏层上皮细胞广泛足突融合是其典型改变。大多数患者对激素治疗敏感DM合并NDRD的临床表现•DN、NDRD在临床表现上存在差异DN的临床表现以蛋白尿为主，肉眼血尿少，少数患者可出现镜下RBC，常为均一型。临床上迅速恶化的肾功能和活跃的尿沉渣均不支持DN的诊断。在出现蛋白尿时，2型DN患者伴有糖尿病视网膜病变的比例约50-60%。与膜性肾病相比，DN患者出现肾病综合征的比例较低；与急性肾炎相比,DN患者极少出现急性肾炎综合征；与IgA肾病相比，DN患者血尿，特别是肉眼血尿较少见。DN患者一旦出现大量蛋白尿，常呈进行性恶化趋势，一般在5年内即进入终末期肾衰竭。NDRD本身由多种疾病组成，可以是各种原发和继发的肾脏疾病，临床上表现出各自的特点。NDRD患者在出现肾脏损伤时常并不伴有全身微血管病变，如伴视网膜病变的比例较低•一般认为在DN与NDRD之间具有较大鉴别意义的临床指标仍然是DM患者在出现蛋白尿时是否合并有DM视网膜病变DM合并NDRD的诊断与鉴别诊断•首先明确DN的诊断。目前DN缺乏特异性的临床表现和实验室检查手段，早期无明显临床症状，当病情进一步进展，临床出现蛋白尿、水肿等表现时，常可伴有视网膜病变、高血压等其他DM的慢性合并症。最后进入肾功能不全期，此时尿蛋白量往往无明显减少，且肾脏体积多不缩小而增大，与肾功能状态不平行•NDRD的诊断，各种肾脏疾病都有一些特殊的临床表现。如原发性肾小球肾炎可有蛋白尿、血尿；高血压性肾损害常有眼底动脉硬化和左心室肥厚等。但具体的病理类型仍需行肾活检术后方可明确•狼疮肾炎（LN）：青年女性，多系统损害，如发热、关节炎、口腔溃疡、面部红斑（颧部红斑、盘状红斑、光过敏）、浆膜炎（胸膜炎、心包炎）、肾损害（蛋白尿、镜下血尿）、神经系统（癫痫发作或精神症状）；血液系统（溶血性贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少）；免疫球蛋白IgG升高；血ANA（抗核抗体）、抗dsDNA（抗双链DNA抗体）、抗Sm抗体等多种自身抗体阳性；肾活检病理改变为非典型膜性病变、膜增生性病变或系膜增生，免疫病理检查可见多种免疫球蛋白和补体多部位沉积，以IgG为主，常伴有IgM、C3沉积•过敏性紫癜肾炎（HSPN）：皮肤紫癜、关节疼痛、胃肠道病变（腹痛、肠出血）、肾脏损害（血尿、蛋白尿、肾功能不全）、高血压；血小板计数、出凝血时间正常，血清IgA水平升高；小血管的炎症性损害是HSPN主要的病理改变，以肾小球系膜增生性病变为主，IgA、C3在系膜区弥漫沉积•多发性骨髓瘤（MM）肾损害：多见于中老年男性，主要表现为骨髓瘤细胞增生、浸润和破坏骨组织及髓外其他组织，出现骨痛、贫血、病理性骨折，以及骨髓瘤细胞产生大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）而出现感染、高钙血症、肾脏病变、高粘滞血症、淀粉样变等；尿本周蛋白阳性；肾活检病理改变为肾小球系膜基质结节性增多，与结节性糖尿病肾小球硬化症的K-W结节相似，肾小管基底膜增厚，免疫球蛋白轻链k或γ沿肾小管基底膜沉积•肾淀粉样变性：肾脏是淀粉样变性最常累及的器官，突出表现为大量蛋白尿；心血管系统以充血性心衰为最常见表现；消化系统可见巨舌、出血性肠炎、肠梗阻、溃疡、腹泻等；淀粉样物质可广泛累及皮肤血管壁而产生紫癜，常见颜面、颈部、上眼睑等部位；贫血；周围神经病变。肾活检病理改变以细胞外无定性的弱嗜伊红物质-淀粉样物质沉积为特征，以肾小球最常见•原发性高血压肾损害：可分为良性小动脉肾硬化和恶性小动脉肾硬化。有高血压病史，伴有高血压的其他脏器损害，如左心室肥厚、眼底动脉硬化性视网膜病变、脑血管病变等，蛋白尿、血尿•肥胖相关性肾病（ORG）：肥胖患者出现蛋白尿（＞1g），伴或不伴镜下血尿，病理表现为肾小球肥大和/或局灶性节段性肾小球硬化•高尿酸血症肾病：有家族史或代谢综合征表现；血尿酸男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，尿尿酸排出量大于4.17mmol/d；可伴发关节炎（多在趾关节）；尿路结石（尿酸结石）；小管-间质性肾炎（蛋白尿、血尿、白细胞尿）；肾活检在肾间质和肾小管内找到双折光的针状尿酸盐结晶可确诊•乙型肝炎相关性肾小球肾炎：①血清HBV抗原阳性②肾小球肾炎：不同程度的蛋白尿、血尿，肾病综合症常见；几乎都表现为膜性肾病③肾组织切片上找到HBV抗原（最重要的诊断条件）。DM合并NDRD的诊断与鉴别诊断•虽然明确诊断的DN不是肾活检的适应证，但当DM患者存在以下几种情况时，应通过肾活检明确诊断病程：发病年龄较轻；既往曾有肾脏疾患史；患DM的时间较短尿检：肾小球源性血尿（离心后尿沉渣可见满视野红细胞且红细胞变形率大于40%和/或红细胞管型）；蛋白尿不具有以白蛋白为主的特点；短期内尿蛋白明显增加；DM患者血糖控制良好、程度较轻的前提下出现大量蛋白尿、水肿而肾功能未见明显损害时应考虑NDRD肾功能损害程度：若DM患者出现短期内肾功能急剧下降或肾小管功能显著减退，因考虑NDRD视网膜病变：通常认为DN与DM视网膜病变的发生为平行事件，二者均为DM的微血管病变。故出现肾脏损害的DM患者，未发现视网膜病变是提示NDRD的有力证据DM合并NDRD的治疗•确诊为NDRD的患者，应在严密监测血糖或加用胰岛素的情况下，合理应用适当剂量的糖皮质激素或/和其他免疫抑制剂，可以减少蛋白尿、保护肾功能•刘岩等报道DN合并原发肾小球疾病的患者16例，给予激素（包括低剂量或冲击疗法）加抗血小板聚集治疗，尿蛋白都有不同程度减少，病情得到缓解。刘刚等也报道有多例DN合并NDRD患者，据其病因及病理结果，给予单纯糖皮质激素或糖皮质激素联合细胞毒类药物治疗，取得了较佳疗效•鉴于DN和NDRD的发病机制、治疗及预后不同，及早从DM合并肾损害的患者中识别出NDRD非常重要•DM合并肾脏疾病的3种情况，临床上有一定的区别，不能将DM合并的肾脏疾病均简单地等同于DN，仔细分析病史以及实验室检查结果有助于临床鉴别诊断•由于临床表现各异，