ESBL共识-周华

ESBLs专家共识解读及热点探讨革兰阴性菌分离率稳中有升CHINET2005-2011肠杆菌科细菌是最重要的临床分离菌CHINET2011肠杆菌科细菌耐药不容忽视2011CHINETESBLs是肠杆菌最重要的耐药机制CurrentOpinioninMicrobiology.2010,13:558-64超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases,ESBLs)由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制主要产ESBLs菌株:肺炎克雷伯菌大肠埃希菌奇异变形杆菌阴沟肠杆菌非伤寒沙门氏菌–FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellaspp铜绿假单胞菌不动杆菌–PER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarealsoin:产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）•产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析–包括16个研究–产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加–(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P0.001）JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920起始充分治疗显著降低患者病死率病死率EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗n=16治疗延误n=36不适当治疗＋治疗延误n=521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P0.01vs起始充分治疗#P0.05vs起始充分治疗•与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降迅速的合理的治疗重要吗？产ESBLs的大肠、肺克和奇变引起的菌血症21天病死率AntimicrobAgentsChemother.2007,51:1987–94•定义：首次血培养阳性，72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。起始充分治疗的含义及时给予恰当的药物、使用合适的方法及时诊断（病原诊断和耐药性判断）识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素(CAorHAESBLs)选择的药物必须是敏感的保证感染部位达到有效浓度社区获得性产ESBLs菌株感染的定义入院后48h以内发生(最近30天内没有住过院)不符合CDC关于院内感染的标准不是转院或从护理院转入的患者AmJInfectControl2007;35:606-12(社区发作的Community-onset）GuangzhouZhejiangShanghaiBeijingWuhanHenanHongKong2002-2003年，中国7个地区，社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株2099株革兰阴性菌分布AntimicrobAgentsChemother.2006;50(1):374-8.主要肠杆菌科细菌耐药性All(1651)大肠埃希菌(953)克雷伯菌(357)肠杆菌属(175)ESBL+NA1617NAImipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9AntimicrobAgentsChemother.2006;50:374-8.SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2,292Isolates,China,SMART,2002-2007社区感染大肠和肺克产ESBLs比例(DatafromSMART48hinChina)48hours200220032004200520062007大肠埃希菌6566656012197ESBL＋3191673335比例5%29%25%12%27%36%肺炎克雷伯菌253117244046ESBL＋455277比例16%16%29%8%18%15%我国CA-ESBLs值得重视2002-2003年我国社区革兰阴性菌调查：大肠16%；肺克17%2002-2007SMART研究：大肠5-36%，肺克8-29%西班牙13家三甲医院2004.10~2006.16000，000病人产ESBL菌引起社区感染危险因素ClinInfectDis.2010;50(1):40-8.高危因素：1.年龄大于652.女性3.医疗机构相关感染4.肝硬化5.阻塞性尿路疾病6.抗生素尤其是喹诺酮使用7.入住护理机构1.年龄60岁以上2.女性3.糖尿病4.反复的尿路感染5.卫生保健相关感染6.之前抗菌药物的应用7.特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类8.侵袭性泌尿道操作ARCHINTERNMED168（22）,2008社区获得性产ESBLs菌感染－危险因素社区获得性产ESBLs菌感染－危险因素其中两大危险因素：女性老年人ClinicalInfectiousDiseases2004;38:1736–41CA-ESBLs泰国健康人群肠道：51.8%ESBLs大肠中国健康老年人肠道：7%ESBLs大肠尿路感染人群：67%日常家庭接触成员：27.4%非日常家庭接触成员：15.6%对照人群：7.4%JAntimicrobChemother2008;62:1142–1149.CanJMicrobiol2008;54:781–785.JAntimicrobChemother2010;65:666–668.CA-ESBL的传播途径食物人-人传播环境畜牧业野生动物污染的水源医院环境WaterRes2010;44:1981–1985.JBasicMicrobiol2009;49:584–588.PLoSOne2009;4(6):e5958.巨大的ESBLs挑战印度和中国人群和动物肠道定植的产ESBLs大肠是个巨大的耐药基因储藏池！CurrOpinInfectDis.2010.23:320–326CHINETsurveillance,China,2005-2011医院分离菌产ESBLs比例高医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值近期使用抗菌药物24(64.9)50(42.0)0.015头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114•研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)0.001中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)0.001机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)0.001既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)——0.001•研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素•多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–3161.既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗)2.医院获得性感染3.住院时间14天4.入住ICU5.插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)6.机械通气AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316产ESBL肠杆菌感染的高危因素起始充分治疗的含义及时给予恰当的药物、使用合适的剂量及时诊断（病原诊断和耐药性判断）选择的药物必须是敏感的药物正确PK/PD保证感染部位达到有效浓度头霉素主要药物有头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺，体外有较高抗菌活性。国内研究显示：ESBLs-EC头孢美唑敏感率74.3%，头孢西丁敏感性44.6%（P＜0.001）；ESBLs-Kpn头孢美唑敏感率67.9%，头孢西丁敏感率56.4%（P＞0.01）；•国际上有作者不主张使用此类药物治疗产ESBLs菌感染，因为这些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药JGlobInfectDis.2010Sep-Dec;2(3):263–274.中国感染与化疗杂志2006，6（1）：50-52氨基糖苷类如果体外敏感，可以作为联合治疗用药，不推荐单药用于ESBLs感染，特别是重症感染喹诺酮类•氟喹诺酮类–部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性–但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！•尤其是中国大陆（产ESBLs菌株85%以上耐药）–BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(1998–99).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:193–8.–YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:4666–9.–QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamase–producingKlebsiellapneumoniaeinfection.ClinInfectDis2002;35:834–41.喹诺酮类•治疗产ESBLs菌败血症的两项研究，有一项疗效显著低于CARB,一项相仿。一般认为FQs泌尿道感染有效。但近年来耐药严重，而且作为ESBLs的相关危险因受到关注，目前一致主