遗传病与人类基因组计划

第六讲遗传病和人类基因组计划一、遗传病的特征与分类二、遗传病的诊断与治疗三、人类基因组计划（HGP）一、遗传病的特征与分类(本节见参考书第114-134页）1902年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病――尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，由单个隐性基因控制。1、第一例遗传病的发现尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。后来的研究证明加洛特的预见是对的。加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现。当时，对遗传病的认识是：由于某个基因的缺失、突变或异常，导致一定病症的出现。可以遗传给下一代子女。这类病的遗传遵循孟德尔规律。2、遗传病的类型和特征迄今已记录的遗传病有3000多种，找到了200多个与遗传病有关的基因。根据基因的位置与病症，把遗传病分为三类：类型基因在常染基因在常染基因在X－染色体（隐性）色体（显性）色体只有在父母均父母一方有母/女常常是特携带缺陷基因病症，子女缺陷基因携情况下，子女出现病症的带者。征才可能表现病概率为50％，病症更多出症。现在儿子身上。病苯丙酮尿症亨廷顿氏病血友病（PKU）例纤维性囊泡化(CF)家族性高胆固红绿色盲醇血症肌营养不良症镰刀状贫血症苯丙酮尿症（PKU）亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商0－50。苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病苯丙酮尿症白化病白化病是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病苯丙酮尿症白化病白化病白化病鳄鱼镰刀状贫血症由于红血球不正常带来严重后果。问题在于血红蛋白-链一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。镰刀状贫血病基因高频地区恶性疟疾流行地区显性遗传病裂手裂足(龙虾爪手)多指短指软骨发育不全短指畸形。（a）为正常的手指；(b)为短指。（a）（b）亨廷顿氏病是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。NancyWexler领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因包含一段CAG重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含10－34个CAG拷贝，病人含40以上甚至100个拷贝。亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。家族性高胆固醇血症这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白(LDL)受体的基因突变。LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到细胞中来。LDL受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。LDL受体基因在19号染色体上。但属不完全显性。CC纯合子在初生婴儿中占1/106，在很小年纪就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在30岁左右出现心脏病症状。这是人类遗传病中最常见最严重的一种。X-染色体连锁的遗传病血友病患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ－染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于X－染色体的隐性基因遗传病。血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（1819－1901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。把上面讲的三种遗传病再一起回顾一下。X-连锁显性遗传•抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）(1)患者女性多于男性；(2)每代都有患者；(3)男性患者的女儿都为患者；(4)女性患者的子女患病的机会为1/2Y-连锁遗传毛耳(hairyears)3、遗传病对人类健康的影响到底有多大？（1）单基因遗传病的患者在人群中比例不高。以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。此外，遗传病还有两个类型：染色体病由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有500多种，其中，性染色体异常占75％，常染色体异常占25％。如：先天愚型病是因为有三条21号染色体所致。先天愚型病患者有三条21号染色体先天愚型病患者有独特的面部特征经过良好的训练,唐氏综合症患者也能有幸福和丰富的生活新生儿患病概率与母亲年龄有关（2）多基因遗传病有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的增长。•1900年的主要死亡原因是流感、结核病及肠胃疾病•1990年时死亡原因主要是心血管病、癌症等。在一些发达国家，婴儿死亡率中的50％归因于遗传病。我国每年出生1500万婴儿中，3％带有先天缺陷，其中80％与遗传病有关。加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来。二、遗传病的诊断和治疗（本节见参考书第135-137页）1、遗传病的诊断有三个层次（1）检查特征的异常代谢成份如：镰刀状贫血病血红蛋白血友病凝血因子Ⅷ（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。RFLP技术的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP）基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。在RFLP实际操作中，还是要使用放射性探针。DNA电泳与限制性酶切图谱基因突变使得内切酶图谱改变酶切电泳放射性探针杂交图谱多态性RFLP用于镰刀状贫血症基因检查正常有1150bp和200bp，突变后没有上述两条条带，多一条1350bp－珠蛋白基因RFLP技术亦可用于检查缺陷基因携带者。RFLP技术还可用于其他领域，如：亲缘关系确认、法医学等等。3、遗传病的治疗遗传病的治疗分为三个层次：（1）生理水平的治疗——对症治疗如：苯丙酮尿症——限制膳食中苯丙氨酸含量白化病——戴帽子和墨镜（2）蛋白质水平治疗向病人体内补充缺失的蛋白质。如：血友病－－补充凝血因子Ⅷ。有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。（3）基因治疗遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。1990年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。实施基因治疗的必要步骤如下：•找到致病基因•克隆得到大量与致病基因相应的正常基因•采取适当方法把正常基因放回到病人身体内去•进入体内的正常基因应正常表达三、人类基因组计划（本节见参考书第110-112页、第351页）1、人类基因组计划的启动1986年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基因组计划——测出人类全套基因组的DNA碱基序列（1n:3X109b）美国政府决定于1990年正式启动HGP，预计用15年时间，投入30亿美元，完成HGP。由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类基因组研究所（NHGRI）”逐渐地，HGP扩展为多国协作计划。参与者包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。不同物种基因组的大小与长度•Lamda噬菌体–48.6kb,17微米•大肠杆菌–4,000kb,1.56mm•酿酒酵母–13,500kb,4.6mm•果蝇–165,000kb,56mm•人–2,900,000kb,990mmLamdaPhage物种全基因组完成年份酿酒酵母1.35x107bp2019枯草杆菌4.2x106bp2019幽门螺杆菌1.6x106bp2019梅毒螺旋体1.13x106bp2019(2)一些模式生物和病源物的全基因组测定理论意义酵母—第一次揭示真核生物全基因组。已大致确定：5885个编码蛋白基因140个rRNA基因40个SnRNA275个tRNA基因实践意义病源微生物——病理机制药物、疫苗DAN测序胶图DNA测序峰形图人类基因组计划发展过程:•1986[美]Dulbecco首次提出了“人类基因组工程”。原计划约10-15年完成，耗资30亿美元，其宏伟的程度堪与Manhatto原子弹计划和Appolo登月计划相提并论。•19904月美国宣布开始实施人类基因组测序工作。•2019破译出人类第22号染色体的遗传密码。•2000完成了人类第21号染色体的测序。•预计从原定的2019年6月提前到2019年6月完成。•2000年6月26日美，英,日，德，法，中六国共同宣布人类基因组工作草图绘制成功。•2000年•3月塞莱拉公司宣布完成了果蝇的基因组测序。•12月14日英美等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱。这是人类首次全部破译一种植物的基因序列。•2019年:1、2月，HGP和美国塞莱拉（Sequencing）公司将各自测定的人类基因组工作框架图分别发表在Nature和Science上，这表明人类基因组计划（HGP）进入了一个展新的阶段。人类基因组计划February2019,TheHGPconsortiumpublishesitsworkingdraftinNature(15February),andCelerapublishesitsdraftinScience(16February).•2019年4月14日•美，英日，德，法，中六国科学家完成了人类基因组序列图的绘制，实现了人类基因组计划的所有目标。•2019年人类表观基因组计划(HumanEpigenomeProject)于10月7日正式启动。这是世界上首项针对控制人类基因“开”和“关”的主要化学变化进行的图谱绘制工作，它将帮助科学家建立人类遗传与疾病之间的关键联系。•2019年10月国际人类基因组计划合作组织在《Nature》杂志上宣布误差小于10万分之一的人类基因组完成图已成功绘就。已将原来15万个“缺隙”减少到341个。完成图显示人类基因组只含有2～2.5万个基因，比原来的估计要少。3、对人基因组计划的质疑花这样大力气集中做一件事是否值得？是否冲击了生命科学其他重要问题的研究？4、人类基因组计划的重大影响（1）在HGP推动下，世界大公司投入生物技术意向剧增。（2）推动新学科兴起生物信息学Bioinformatics基因组学Genomics•2019中国杨焕明等在《Science》发表了水稻全基因组框架序列图•基因总数：46022~55615，约为人类的2倍；•其中10,000个基因的功能已确定；•水稻的“垃圾”序列多位于基因外，人类的“垃圾”序列多位于基因内；杨焕明博士•2019年，英、美、德等国的上百位科学家12月5日在英国《Nature》杂志上联合宣布他们成功破译了小鼠的基因组。水稻第四号染色体测序专家工作组组长、中科院国家基因研究中心韩斌博士•中、美、日、法等10个国家和地区的科学家于2019年8月11日在（Nature）杂志发表了水稻基因组“精细图”，覆盖率达95.3％，国对国际水稻基因组计划的贡献率达20％。共定位了37,500个基因，还率先在动植物中完成了对着丝粒的测序。中国家蚕基因组计划项目主持人、中国工程院院士向仲怀中国家蚕基因组计划主要攻关专家，西南农业大学教授夏庆友正在做