抗肿瘤药物2017

抗恶性肿瘤药2017年研究生课程恶性肿瘤死神的代言人，魔鬼的化身In2005CANCERkilledapproximately1,892,000peopleinChinaCancerisaleadingcauseofdeathworldwide.In2005CANCERkilledapproximately579,000peopleinUnitedStates2013050010001500200025003000350020022005201020202060恶性肿瘤发病率每年递增11%发病率上升死亡率增高(2000年2020年)50%新增病例18%死亡率WHO预测恶性肿瘤细胞特点–分裂快(Rapiddivision)–“永生化”(Immortalized)–无限增殖(Uncontrolledproliferation)–侵袭(Invasion)–转移(Metastasis)CellnumbersNormallungcellLungcancercell抗肿瘤药物的发展•药物治疗肿瘤已有悠久的历史，《黄帝内经》（公元前）记述一些肿瘤的症状和治疗方法。•国外在500年前有用银、锌、汞等重金属治疗肿瘤的记录。•肿瘤药物治疗作为一门较系统的学科是从20世纪40年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才逐步形成的。氮芥治疗晚期淋巴瘤取得成功——抗肿瘤药物发展的里程碑AlfredGilmanLouisGoodman•1942，氮芥治疗荷淋巴瘤小鼠获得成功。•1943年，氮芥治疗一例晚期恶性淋巴瘤病人。•1946年，该成果发表在Sciense杂志上。(GilmanA,PhilipsFS.Thebiologicalactionandtheraputicapplicationsofβ-chlorothylaminesandsulfides.Science,1946,103:409-436)•20世纪40年代以来，抗癌药物的发展十分迅速，已有100多种药物应用于临床。•有十多种癌症可以用药治愈，药物在癌症的综合治疗中发挥了越来越大的作用。控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题May28,2010,Emilywas5yearsoldanddiagnosedwithstandardriskpre-bacutelymphoblasticleukemia(ALL).Iam10-yearsoldandIfoughtcancerthreetimes.恶性肿瘤治疗方法手术放疗化疗免疫治疗靶向治疗1953年1809年1905年1941年2000年第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药物分类烷化剂抗代谢药植物药抗生素类……作用于DNA作用于RNA影响蛋白合成来源作用机制细胞周期特异药细胞周期非特异药细胞周期细胞毒类非细胞毒类细胞毒类抗肿瘤药2001年诺贝尔生理医学奖获奖者细胞周期细胞周期学说是化疗药作用机理和分类的重要依据肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系•1.肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群•增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。•细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。•所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；静止期（G0）肿瘤细胞增殖动力学增殖细胞群（使肿瘤增大）对药物敏感非增殖细胞群（肿瘤复发根源）对药物不敏感生长比率（growthfraction,GF)GF＝增殖细胞群全部肿瘤细胞群G1MsG2细胞增殖的四个周期•合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2•DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4•有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5•分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。•非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。•无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。G1G2SM细胞周期非特异性药物（CCNSA,细胞周期特异性药物（CCSA,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞cellcyclenonspecificagents）cellcyclespecificagents）根据药物作用的周期或时相特异性分类肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的系•周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期•周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：•1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。•2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。•其他：如顺铂、强的松等。抗肿瘤药物对细胞增殖动力学的影响周期特异性药物长春碱类药物周期非特异性药物烷化剂抗癌抗生素铂类抗代谢药静止期（G0）作用特点细胞周期非特异性药物作用强而快，能迅速杀死癌细胞作用慢而弱，需要一定时间才能发挥作用细胞周期特异性药物剂量剂量0.010.1110100细胞数％氮芥丝裂霉素多数烷化剂多数抗癌抗生素周期非特异性剂量抗代谢药长春新碱周期特异性淋巴瘤细胞骨髓干细胞量效关系时效关系CCNSC和CCSC的区别作用时间剂量曲线给药方式CCNSCCCSC接近于直线渐进线，平台一次静推缓慢滴注，肌注或口服快慢第二节细胞毒类抗肿瘤药抗肿瘤药物的作用机制嘌呤合成嘧啶合成脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶等微管核苷酸6-巯嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶抑制dTMP转变阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯碱抑制核蛋白体合成，从而蛋白合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺酶脱氨抑制蛋白合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博莱霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结柔红霉素、依托泊、安吖啶抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管、纺锤丝功能常用抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物•本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。•它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。•这类药物一般为周期特异性药物常用的抗代谢药1.抗叶酸化合物：甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。2.嘧啶拮抗剂：5-FU、环胞苷等。3.嘌呤拮抗剂：6-MP、6-TG、8-氮杂鸟嘌呤等。4.多胺合成抑制剂：丙脒腙、氟甲鸟氮酸。5.核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、羟基胍等,抑制DNA合成6.DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷•传统抗代谢药的作用靶点：叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成•新靶点：核苷酸还原酶、多胺合成甲氨蝶呤（MTX）作用：主要作用于S期本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力,阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用临床应用儿童急性淋巴性白血病疗效较好绒毛膜上皮癌疗效也较好还可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌FolicAcid(叶酸)Aminopterin(氨基蝶呤，白血宁)NNNNCH2H2NOHNHCONHCHCH2CH2COOHCOOHNNNNCH2H2NNH2NHCONHCHCH2CH2COOHCOOH氟尿嘧啶（5-FU）•药理作用：主要作用于S期抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性以伪代谢物的身份参与RNA合成，从而干扰RNA和蛋白质合成•临床上用于治疗结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等。含氟方案占90%氟尿嘧啶类药物的地位胃癌结直肠癌化疗是胃肠道肿瘤患者的主要治疗手段之一，其中最基本的化疗药物就是氟尿嘧啶类，90%胃肠道肿瘤的化疗方案包括氟尿嘧啶类药物。1976年氟铁龙1966年替加氟1978年优福定1998年卡培他滨1999年替吉奥1957年氟尿嘧啶RNAdamageFUDRFdUMPDNAdamageTS5-FuFUMPFUDPFUTP三磷酸氟尿苷FdUDPFdUTP三磷酸脱氧氟尿苷在细胞内转变成三磷酸氟尿苷以伪代谢形式掺入RNA中干扰RNA的合成转变成三磷酸脱氧氟尿苷以伪代谢形式掺入DNA中干扰DNA的合成最为重要，就是以胸苷酸合成酶（TS酶）为基础，影响DNA合成的途径。四氢叶酸四氢叶酸脱氧尿苷酸经TS酶催化，与四氢叶酸结合，最终生成DNA活化四氢叶酸四氢叶酸而5氟尿嘧啶进入细胞后，可以以“假”乱真，与脱氧尿苷酸竞争性结合TS酶，再联合四氢叶酸形成稳定的三联复合物，从而阻断DNA的合成。1974年santi发现加入亚叶酸钙，可以使三联复合物结合的更紧密，从而提高5氟尿嘧啶抗肿瘤的疗效。S期随后又发现5氟尿嘧啶是周期特异性药物，主要作用于细胞增殖的S期，且半衰期仅20~30min，是典型的时间依赖性药物，因此缓慢静滴可以杀死不断增殖的S期细胞，达到更好的疗效。深静脉置管、携带输注泵带来的不便，输液相关静脉炎，以及胃肠道和血液学毒性在一定程度上限制了5氟尿嘧啶的应用。剂型多用法多适应症多二、影响DNA结构和功能的药物(一)烷化剂(二)铂类配合物(三)抗生素类(四)拓扑异构酶抑制剂•一、烷化剂•本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。•因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。•本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。目前常用的烷化剂：•氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺。•乙烯亚胺类：塞替派•亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀等。•甲烷磺酸酯类：白消安。•达卡巴嗪、替莫唑胺。氮芥（chlormethine,HN2）药理作用：双功能烷化剂，与DNA双螺旋体有强大的交叉连结作用，导致细胞的增殖受到抑制。临床应用：第一个用于临床的抗肿瘤药物。不良反应：氮芥的选择性低，作用强烈，毒性大。最常见、出现最快的不良反应为恶心、呕吐。这是由于HN2直接刺激中枢神经系统所致。具有高效、速效的特点，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人，应用HN2后于短期内症状即可得到明显缓解。骨髓抑制则是NH2最严重的不良反应。脂肪氮芥作用机制•氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。•在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制•烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)•药理作用CTX抗瘤谱广，应用广泛。•体内过程环磷酰胺体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉连接，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。口服吸收良好。口服及注射给药均有效。•不良反应骨髓抑制是其剂量限制性反应。膀胱炎：代谢产物丙烯醛自尿中排出引起。使用巯乙磺酸钠，