抗肿瘤药物不良反应及处理

抗肿瘤药物不良反应及处理概述抗肿瘤药物毒副作用的分类按时间分类：近期毒性反应、远期毒性反应近期毒性反应一般指发生于给药后4周之内出现的毒性反应，进一步又可分为：局部反应和全身反应。局部反应局部刺激性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施：用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入5~10ml生理盐水，以确保静脉血管通畅；应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛立即停止注射，制动并保留注射针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷或热敷密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失抬高患肢物理治疗、中医药治疗、功能锻炼抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用药物解毒剂使用方法解毒机制氮芥10%硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活丝裂霉素放线菌素D10%硫代硫酸钠4ml维生素C1ml（50mg/ml）局部皮下或皮内注射静注直接灭活直接灭活阿霉素氢化考的松50~100mg局部皮下或皮内注射减轻炎症反应8.4%碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力二甲基亚砜+维生素E外涂清除自由基去甲肾上腺素10mg皮内注射通过β2受体防止ADM毒性长春碱类透明质酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应顺铂10%硫代硫酸钠5~10ml局部注射通过碱化作用使之失活足叶乙甙透明质酸酶1~2ml局部注射稀释抗癌药物过敏反应-概述过敏反应不少见，实际发生率在5%以上；很多药物发生过敏反应的机制仍不明确；过敏反应可以分为局部和全身两种局部变态反应为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，于ADM、EPI等给药时较常见。如静脉使用氢考或NS后仍可继续给药，但宜慢速；全身变态反应多见于用药后前15分钟出现的症状或体征，如表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀，患者可有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒颤、腹痛、排便感及焦虑，部分患者可意识丧失、大小便失禁，需立即停药并及时处理常见引起过敏反应的抗肿瘤药物药物发生率反应类型临床表现顺铂5%以下Ⅰ型发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降氨甲喋呤高剂量时发生率较高Ⅰ型，偶有Ⅲ型Ⅲ型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使用，导致机体产生相应的抗体（主要是IgE）阿糖胞苷有报道单用时可达33%Ⅳ型长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血VP-161%~3%Ⅰ型呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮疹博莱霉素10%Ⅰ型皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体内在性游离发热物质增多或组胺增多有关L－门冬酰胺酶6%~43%Ⅰ型荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、喘鸣等，发生机制与抗体有关紫杉类轻症约40%，重症约2%Ⅰ型呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有关化疗药物过敏反应及处理原则对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要采取预处理措施。如应用紫杉醇前给予皮质激素、苯海拉明及西米替丁处理、应用BLM前给予激素和NSAID、L－ASP应用前皮试等；局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药（肾上腺素）或支气管扩张药。胃肠道反应食欲不振恶心和呕吐(chemotherapyinducednauseaandvomitting，CINV)，抗肿瘤药物最常见的毒性反应腹泻粘膜炎便秘化疗导致的恶心呕吐的病理生理学预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐影响呕吐的因素化疗药物种类、剂量、给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%HIGH(高度致吐风险)MODERATE(中度致吐风险)AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂≥50mg/m2环磷酰胺1500mg/m2卡莫司汀250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂50mg/m2卡铂奥沙利铂75mg/m2伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺≤1500mg/m2环磷酰胺(口服)异环磷酰胺白消安4mg/d阿糖胞苷1g/m2阿扎胞苷白介素-212-15万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀300mg/m2LOW(轻度致吐风险)MINIMAL(轻微致吐风险)紫杉醇多西他赛(iv&口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑(口服低剂量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羟基脲(口服)博来霉素α-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米止吐药物分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药5-HT3受体拮抗剂NK-1(P物质)受体拮抗剂化疗肠细胞受损伤5－HT释放肝门静脉（5－HT3受体）迷走神经（5－HT3受体）CTZ呕吐中枢呕吐外周中枢XX5-HT3受体拮抗剂的作用位点5-HT3受体拮抗剂止吐机理5-HT3受体拮抗剂高选择的与5-HT3受体相结合5-TH3受体拮抗剂不与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒覃硷受体及组织胺H1受体均无结合5-HT3受体拮抗剂分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼恩丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：•与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时•肝肾功能异常不必调整剂量•个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:•高剂量顺铂:48%-73%•中致吐性抗癌药物:60%-85％•对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%•对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：•5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍•药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:•对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂•对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代•副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):•中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐•中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐阿瑞吡坦；APREPITANT；止敏吐®阻滞NK-1受体发挥作用，止吐机制与其他药物互补联合5HT3,DXM显著抑制急性、延迟性呕吐FDA批准3天给药注意药物相互作用：抑制CYP3A4，诱导CYP2C9尚无化疗药相互作用数据非化疗药：诱导华法令代谢，INR值下降增加DXM的AUCS增加咪达唑仑AUC临床止吐治疗原则和选择对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够对高度致吐方案，需联合使用止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用对单日静脉化疗止吐治疗的推荐致吐风险分类预防急性CINV（第1天化疗前）预防延迟性CINV高度5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞吡坦地塞米松d2.3+阿瑞吡坦d2.3中度AC5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞吡坦阿瑞吡坦d2.3非AC5-HT3受体拮抗剂+地塞米松5-HT3受体拮抗剂或地塞米松d2.3低度地塞米松或丙氯拉嗪无需预防措施轻微视情况需要无需预防措施抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻肠痉挛肠胀气化疗引起腹泻的机制发生率75%腹泻腹泻的发生主要和氟尿嘧啶类药物及伊立替康相关，随着靶向药物的广泛应用，其相关性腹泻也引起关注，如硼替佐米、伊马替尼、舒尼替尼、吉非替尼等。5-FU导致腹泻的危险因素包括：联合亚叶酸，特别是高剂量亚叶酸（500mg/m2）；推注氟尿嘧啶叫持续滴注氟尿嘧啶略为明显；DPD缺乏，导致的腹泻往往是致死性，常伴有严重的黏膜炎和全血细胞减少。常规剂量的卡培他滨，腹泻发生率在30%～40%，其中重度腹泻发生机率为10%～20%。伊立替康导致的延迟性腹泻伊立替康应用后24小时发生的腹泻，主要见于联合化疗，可发生在任何剂量水平；3周方案一般在应用后6～14天，2周方案中位时间为5天，主要和其代谢产物SN-38灭活减少相关。腹泻的发生不可预测、无累积性、无法预防国内的文献报告，2周方案3/4度腹泻发生率为2.4～7.6%。可能和UGT1A1基因多态性相关，在高加索人群该基因28位点杂合子频率高，而东亚人群野生基因型TA6/6分布频率较高，可能是造成东亚人群腹泻发生率较低的原因一般腹泻的处理原则每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，持