125I放射性密封籽源机构简介和质量控制要点

1碘[125I]植入治疗密封籽源结构简介和质量控制要点宁波君安药业科技有限公司前言1898年，居里夫人发现了第一个放射性同位素：镭。在本世纪二十年代，镭针治疗肿瘤得到了高度的重视，并一直沿用到今天。1917年Barringer首次把镭针用于前列腺的近距离治疗(Brachytherapy)。但由于镭及以后采用的192Ir放射性核素是长寿命的，临时植入到病灶部位，经过一定时间还要取出，且192Ir和226Ra的放射线能量高，在治疗肿瘤时候，很难防止对正常组织的损害。因此Brachytherapy一直没有得到很广泛的使用。125I和103Pd由于其较短的半衰期和很低的X射线能量，因此使得永久植入的近距离治疗成为可能。1972年Whitmore使用125I针进行了前列腺的近距离治疗。随着B超、CT引导下精确定位系统和计算机三维治疗计划系统（TPS）的出现，可以精确地把放射性籽源植入到所需部位，并且保证肿瘤部位剂量最高，周围正常组织损伤最小，显示了广阔的应用前景。籽源植入近距离治疗技术臻成熟，并获美国FDA批准。碘[125I]籽源已进入规模生产，作商品供应，并逐渐形成产业。在美国、欧洲已显示了重大经济和社会效应。在我国这项治疗技术也已得到应用，并收到较好效果。为进一步推广应用造福肿瘤患者，本文简要介绍碘[125I]籽源结构和质量控制要点，及宁波君安药业科技有限公司推出的碘[125I]放射性密封籽源。1.碘[125I]籽源的结构简介碘[125I]籽源的结构，一般分为内核和外包壳两部组成。1.1碘[125I]籽源内核结构①内核形状和材质内核形状为球、丝（柱、棒）状。材料为高原子序数金属（银、钨、钯等）、陶瓷、离子交换树脂、镀有银的玻璃球等。②125I在内核的分布大体分两种类型：一种是将125I浸吸在内核内部（体积分布）。另一种是将2125I镀覆（吸附）在内核表面（面分布）。125I附着牢固度和分布均匀性是籽源质量的重要因素,即同一批生产的内核,要求在每粒内核上的125I牢固地均匀分布，和每粒间所含125I活度达到很小偏差。③内核材料应具有标识作用，即在X光照射下能显示籽源位置。④比较现有几种内核形状和材质，早期采用浸吸型低原子序数内核及用金球作为标识体的内核结构，它在X光照射下仅显示一个几何点，不能给出籽源在组织内的真实方位，不利于精确计算剂量分布。另外，该结构的内核易位移，且制备工艺复杂，易出错；而后改进的用银丝作为内核的结构，具有三个优点：一是125I容易牢固地沿轴向均匀地镀覆（吸附）在银丝表面；二是银丝占据籽源内腔大部分空间，位移小，在X光照射下能精确显示籽源实际位置及方向；三是银丝既是125I载体又是标识体，结构简单，制备工艺方便，不易出错。银丝尺寸的选择应满足以下要求：一是在X光照射下清晰显示籽源图象，二是银丝对125I放射性的吸收尽可能少，三是易于皮下注射永久植入并保证组织内较少移动。经初步计算，较佳的银丝尺寸为直径0.5mm，长度3mm，并依此组成尺寸合适的籽源。1.2外包壳材料①材质钛特点之一，具有机械强度高、对射线吸收较小，化学稳定性好、抗腐蚀性强，冷热稳定好。作为外包壳材料，制成的籽源可达到国家食品药品监督管理局（国药监安[2002]196号关于加强治疗用放射性密封籽源管理工作通知）中对安全性的要求，即籽源应能承受GB4075-83——“密封放射源分级”标准中规定：温度5级（600℃，-40℃）试验；压力3级（25Kpa，2.0Mpa）试验；冲击2级（50g重锤1m自由落体冲击）试验。钛特点之二，无毒无害，且其密度与人的骨骼相近，易为人体所容纳，有良好的生物相容性。因此，钛是最理想的籽源外包壳材料。②钛管制作制作中应精确控制钛管的外径、内径、壁厚和长度等尺寸，特别是两端切口的平整性、切口与管体垂直度、管径圆度等加工精度，以确保成品尺寸精度和两端焊封后质量。3钛管壁厚范围可在0.025mm~0.127mm之间选择，对125I的X射线，每0.01mm吸收2.5%左右，一般选择0.05~0.06mm为宜，它既能满足使用中对机械强度（牢固性）要求，又不使对125I发射的X射线吸收过大。③钛管两端口密封目前国内外采用激光、等离子和闪光电阻焊封等方法。焊封成品质量，必需具有良好的密封性，焊封区呈半圆（弧）状与钛管体平滑相连，表面无裂痕毛刺、气泡（孔），确保内核的125I核素不外泄。④钛管表面粗化处理通过机械、化学腐蚀等手段，对钛管表面或内外表面进行粗化处理，形成锯齿螺纹状，以增加超声波与籽源表面反射，增强籽源与人体组织间摩擦力，达到能清晰观察到籽源位置和防止籽源在体内位移。其粗化结构应不使籽源在注射针中造成“卡壳”现象。2.碘[125I]籽源质量控制要点籽源用于植入治疗，必须确保使用安全有效。为此，生产中对每一环节均需进行质量控制，重点应抓好以下环节。2.1精确测定每一粒籽源的放射性活度。根据病灶大小、组织性质、形状及所需治疗剂量，植入活度正确、分布均匀、数量一定的籽源，才能得到预期治疗效果。由于125I射线能量低，周围介质对其吸收严重，在测量籽源活度时，应注意周围吸收减弱活度的因素。例如：1mm厚水层可吸收2~3%的活度，1.5~2.0cm厚的软组织可使活度降低一半，0.025mm厚铅皮可使活度降低一半。因此，在标定测量活度用的仪器（一般用放射性活度计）时，必须用国家一级标准碘[125I]密封籽源在特定几何条件下确定该活度计的标定系数。此后在测量未知活度的籽源时，几何条件必须完全一致，否则得不到正确结果。例如：用同一粒籽源在活度计测量位置中心竖直放置或水平放置，其活度值相差3~5%。供使用的碘[125I]籽源活度其精度应保证在95%~105%范围内。2.2籽源包壳钛管材质应符合植入人体的要求，控制钛管尺寸的加工精度与焊封质量。由于籽源植入人体内将长期与组织共存，根据我国“外科植入物用钛及钛合金加工材”（GB/T13810-1997）规定，钛管材质应符合TA1、TA2牌号化学成分4要求。严格控制钛管尺寸加工精度和焊封质量，以确保成品的尺寸精度和牢固密封，及防止籽源在注射针内产生“卡壳”现象发生。2.3籽源密封应符合密封源检验要求碘[125I]籽源属于密封型固态辐射源，使用时应保证其内含放射性核素不泄漏，以免产生放射性污染，特别对于体内治疗用密封籽源，更应强调其密封性。检验籽源密封性的方法，根据我国“密封放射源分级”（GB4075-83≈ISO2919-1980）规定，有湿式擦拭法、干式擦拭法、浸泡法、煮沸浸泡法等多种方法，其中以“煮沸浸泡法”更为可靠，其方法是：表面去污后的待测籽源浸没于纯化水中煮沸10min，冷却后倒出全部溶液，再注入纯化水煮沸10min，冷却后倒出溶液，如此重复三次，测三次溶液中放射性总活度应小于185Bq。2.4放射性125I核纯度要求达到一定指标碘[125I]籽源作为植入体内近距离治疗用低能辐射源，其特点是125I射线射程短，在合理布置下辐射仅对病灶组织起作用，而对邻近正常组织辐射损伤少，避免了体外放射治疗时大量损伤正常组织的缺点，因而放射治疗产生的副作用大大降低。但是，若碘[125I]籽源含有较高的杂质放射性核素，它一方面将使治疗用剂量不正确，影响疗效；另一方面杂质核素中的高能γ射线其辐射将损伤病灶周围的正常组织。对于碘[125I]籽源，其杂质核素主要是126I。目前国内上市的碘[125I]籽源，其126I含量控制在＜0.5%是适用的。2.5籽源定型前必须进行安全性能检测为确保出厂成品籽源达到安全可靠，籽源定型前必需按GB4075-83≈ISO2919-1980“密封放射源分级”中温度5级、压力3级、冲击2级要求，进行安全性试验。①温度5级试验被检样品，在40min内温度从室温升至600℃，保持60min，取出后立即投入室温水中，取出，用煮沸浸泡法进行密封性能检验应合格。被检样品置于-40℃冷库内，保持20min，取出，用煮沸浸泡法进行密封性能检验应合格。②压力3级试验被检样品置于绝对压力25Kpa，保持5min，取出，转入高压釜，加压至2.0Mpa，保持5min，取出，用煮沸浸泡法进行密封性能检验应合格。5③冲击2级试验被检样品置于钢砧上，重量50g的平底重锤从1m高处垂直自由落下，用煮沸浸泡法进行其密封性能检验应合格。上述三项试验全部合格的密封性籽源才能作为定型产品销售，但当生产工艺有较大改变，特别当包壳材质、焊接方法有变更时，三项安全试验必须重做。3.宁波君安药业科技有限公司碘[125I]放射性密封籽源简要介绍3.1籽源结构、基本特性和规格①结构外包壳材料钛管外径0.8mm，长度4.5mm，壁厚0.05mm内核材料银丝尺寸φ0.5X3mm，银丝表层镀有碘[125I]同位素。银丝可作为X射线标识体，植入人体后，在X射线照射下可显示籽源在人体内位置。125I放射性密封籽源结构示意图②125I物理特性半衰期：T1/2=59.6天主要发射光子能量是；27.4Kev和31.4Kevχ射线；35.5Kevγ射线，属低能辐射。铅半值层：0.025mm细胞组织半值层：20mm③规格单粒籽源表观活度范围：10.4MBq~37MBq（0.28mCi~1.0mCi），对应于横轴1/2，垂直方向距离1m处空气比释动能率范围0.38μGy/hr~1.27μGy/hr。产品规格按表观活度范围共分十四级，有效期按表观活度大小，为1~4个月不等。如用户有特殊用途，也提供更大或更小活度的籽源。63.2质量状况碘[125I]植入治疗密封籽源质量指标及检测结果检验项目标准规定检测结果[外观性状]密封无孔，两端点焊接光滑合格无凹凸不平[包壳材料化学成份]应符合外科植入物用钛及钛合金合格加工材GB/13810-1977的4.3中（TA1）化学成份的要求[尺寸大小]外径0.80±0.02mm，长度4.5±0.2mm合格壁厚0.050~0.055mm[核素鉴别]碘[125I]核素含量应大于99.5%合格[放射性核纯度]含γ放射性杂质活度不大于0.5%合格[表观放射性活度]实测值与标称值在95.0~105.0%内符合合格[表面污染及泄漏试验]不超过185Bq合格[空气比释动能率]实测值与标称值之差不超过±5%合格[外包装辐射水平]不超过5μGy/h合格碘[125I]植入治疗密封籽源安全性能试验及结果检验项目标准规定检测结果高温试验GB4075-83中5级要求外观无形状变化，表面污染水平合格低温试验GB4075-83中5级要求外观无形状变化，表面污染水平合格压力试验GB4075-83中3级要求外观无形状变化，表面污染水平合格冲击试验GB4075-83中2级要求压扁，无破裂，表面污染水平合格73.3本产品特点①经中国计量科学研究院检定,本公司使用的由井型电离室组成的活度计，其长期工作稳定性好，并用该研究院提供的碘[125I]标准籽源校刻，最终达到指标：用该活度计测量待测碘[125I]籽源的表观活度其误差约为±2%，保证了提供的碘[125I]籽源活度是高精确的。②采用125I镀覆内核表面的先进工艺，获得理想的附着牢固度和放射性活度的均匀分布。每一批生产的籽源，每粒籽源放射性活度平均值与最大值、最小值的偏差＜±5%，即一批生产可获得同一等级活度的产品。在籽源出厂时再次逐个测量其活度，保证了提供同一批籽源时，每粒间活度偏差≤±5%。③采用GB/T13810-1997（eqvISO5832-21993）“外科植入物用钛及钛合金加工材”规定牌号为TA1钛材质，精确控制钛管尺寸和两端切口等加工精度，利用微束等离子弧焊技术（已申请专利），确保产品获得标准规定外形尺寸和优良焊封质量（参考附图），即焊封区呈半圆（弧）状，与钛管体平滑相连，表面无裂痕毛刺、气泡（孔），既保证了籽源的密封性，又可避免使用时在注射器内发生“卡壳”现象。④实施放射性药品的GMP管理，整套生产工艺先进成熟，产品质量稳定可靠。附图本产品碘[125I]籽源端部焊封区金相分析图1∶1002004年3月