药品GMP验证管理

药品GMP验证管理李亚武2012.9内容提要新修订药品GMP关于验证管理的主要变化验证管理理念及实例说明新修订药品GMP关于验证管理的主要变化（一）提出确认与验证的概念；提出确认与验证的目的：以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制，即生产的适用性；明确确认与验证范围和程度的确定原则：应当经过风险评估来确定；提出验证状态维护的理念：通过产品/系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态；提出应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性；新修订药品GMP关于验证管理主要变化（二）引入了验证生命周期概念：规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段；对验证的时机进行了原则性的规定：采用新处方或工艺的处室验证、变更后的再确认与验证、定期校验等。对验证结果的控制进行了规定：应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁方法、检验方法、计算机系统进行确认与验证实施，并保持验证相关文件；对清洁程序提出明确的验证要求：详细规定了清洁验证的要点和技术要求。5确认与验证的区别确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。名称英文名称语义适用范围确认Qualification鉴定、属性认定具体、针对的对象：如果厂房设施、设备、分析方法；验证Validation证实、确认或验证广义的系统：如工艺、计算机系统、清洁方法、分析方法验证与确认的联系验证（Validation）确认（Qualification）*本质上是同一概念*确认=设备/设施/系统验证=工艺*确认是验证的一部分工艺系统1系统2设备4设备5设备6设备1设备2设备3不同的检验项目在进行分析方法验证或分析方法确认时须进行的验证或确认内容参考下表：验证策略及时机验证策略前验证同步验证回顾性验证再验证（强制性、变更后、定期性）开发性验证验证时机初次验证（采用新的产品处方、新生产工艺）9验证策略的选择验证的类型验证的策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）前验证最佳最佳不适用过于严厉的最佳选择最佳同步验证推荐适用在一定条件可接受如果变更很小，且不影响关键素性，可以使用极力推荐回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否否10质量风险管理工具在验证系统的应用应用领域风险管理目标推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析设施、设备和公用系统的确认有助于基于设施、设备使用的关键性，确定确认的时机、范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析，识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图验证状态维护主要手段预防性维护保养再校验变更控制工艺监控产品质量定期回顾（如产品质量年度回顾，也是工艺再验证的发起时机）再确认/再验证（按要求或有需要时，如对于产品有风险的无菌生产设备、工艺）12再验证的类型与方法再验证发起的理由：强制性再验证(无菌操作培养基灌装试验、计量器具强制检定)变更性再验证（物料、设备、系统、工艺及生产质量控制SOP变更）定期再验证（无菌生产灭菌设备、关键区域HAVC等等）系统回顾，发现恶化趋势时验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展…)再验证的方法重新实施验证（全部或补充）回顾性验证13制作、制造工厂测试FAT安装确认IQ运行确认OQSAT设计验证DQ性能确认PQ维修、维护报废系统启用工艺验证PV技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制设备验证生命周期工艺验证生命周期工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺能够始终如一地传递到优质产品中的科学证据。工艺确认被定义为对工艺设计进行评估，以确认按照设计的生产能够可重现商品化制造。--FDA工艺验证：一般原则与规范（2011.1）工艺验证生命周期工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。包括：产品和工艺的开发过程（即第一阶段工艺设计）；商业生产工艺的确认过程（即第二阶段工艺确认：厂房设计及公用系统的确认、产品商业流通前完成的工艺性能确认），常规商业生产过程中持续的对工艺进行维护使之处于受控状态（即第三阶段持续工艺核实：建立用于识别非预期工艺波动系统并定期评估）。核实核实（Verification）除监控外，采用方法、规程、测试和其他评估以确定符合GMP原则。设备、仪器和其他装置有一段时间不用时，再次使用前应核实其功能和校验状态，且结果满意后方可使用。工艺验证生命周期工艺验证不再是仅仅三个商业批次的生产和检测活动，而是涵盖了工艺生命周期的全过程。介绍了对于工艺性能确认批次的同步放行，而未出现前验证、同步验证、回顾性验证概念。这将影响及对工艺验证管理理念的更新。验证总计划验证总计划：（ValidationMasterPlan，简称VMP），又称验证主计划或验证规划或验证大纲。是制药企业依据GMP规范和企业产品工艺特殊要求，对某个工厂或项目验证工作的总体安排和部署，是指导验证工作的纲领性文件。WHO验证指南关于VMP定义VMP是为整个项目以及总结生产者的全部的观点和方法而建立的保护性验证计划，是一份具有较高水平的文件，用来保证验证执行的充分性。它提供了有关生产者验证工作程序的信息，并说明了验证工作执行的时间安排的细节，包括与计划相关的责任的统计。19验证计划体系VMP一般要求应对所有的厂房、设施、设备、计算机化系统、与生产、测试或储存相关的规程、方法是否需要确认或验证进行评估；确认：厂房、设施、设备等；验证：生产工艺、分析方法、清洁程序或计算机化系统等；应能反映上述确认和验证活动的状态；应定期回顾；应及时更新。工厂验证主计划SVMPVMP1项目1VP项目2VP项目nVP…VMPnVMP2…验证总计划要点批准页和目录介绍和目的（目标表）设施设备历史和工艺描述术语表方案描述及列表（验证方案和报告、关键的可接受标准）验证委员会成员职责培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准分析方法的验证/校验计算机系统验证2010-0420验证总计划要点下次验证的间隔周期下次验证的间隔时间新工艺的周期验证意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；验证文件管理，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等相关的SOPs列表计划和日程（甘特图）验证的场地2010-0421工艺验证方案要点将要使用的验证方法的描述（如：前验证、回顾性验证、同步性验证）并带有对所选方法的理由说明；产品描述，包括产品名称、剂型、适用剂量和待验证基准批记录的版本；过程流程图表说明关键过程步骤以及监控的关键过程参数；原料列表，包括参考标准和物料代码（如物料清单）；参与验证的设备和设施列表；以及是否经过确认；所有用于验证的测试设备仪表都应该在校验有效期内；产品的定义：终产品的标准；中间过程控制标准；已有药品的相等性；工艺验证方案要点关键过程参数和操作范围，包括对其范围的理由说明或包含理由说明的其他参考文件；可接受标准；取样计划，包括形式、量和样品数，附随特殊取样及操作要求；稳定性测试要求；若无要求，方案须包含对这一决定的评估理由；记录和评估结果的方法（如：统计分析）；对均匀性研究的要求或现行研究的参考；验证方案须清楚定义试验条件并且说明在验证中如何达到这些条件。回顾性验证要点工艺过程在满足以下条件时可以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证：一直按照市售产品批量规模进行生产，能够很好的理解生产中的工艺过程都并记录下来；有通过药典规定或经过验证实验方法进行检测所得到的充足可靠的验证数据；对关键程序参数和关键质量特性做了规定并进行了控制；建立了工艺过程的中间控制和可接受标准；没有由于操作失误和设备故障之外而引起的任何工艺过程或产品失败；在产品生产中应用的药物活性成分的杂质谱已经建立；同时还应具备：工艺过程没有重大的历史改变；所有关键工艺参数和关键质量特征得可以作为有代表性的历史数据；执行回顾性验证的决定应得到质量部门批准。即：回顾性验证活动只对于成熟的已进行常规生产的工艺适用，当发生产品组分变更、操作规程、方法或设备变更时不允许使用回顾性验证。回顾性验证要点●回顾性验证基于历史数据，所涉及的过程包括准备验证方案、报告数据回顾的结果、作出相应的结论和建议。●回顾性验证的数据来源包括以下内容：批生产过程记录和包装过程记录；过程控制图表；以往数据资料；变更控制记录（如工艺过程仪器、设备和设施）；工艺过程的性能表现（如工艺能力分析）；已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果。●回顾性验证中所选的批次应能代表回顾周期内生产的所有批次（包括不符合质量标准的批次），并且批数应足够多。通常回顾性验证需通过10－30个连续批次的数据进行检查，但如果有合理的理由，批数可以减少。●为了获得足够数量或种类的数据，回顾性验证可能需要对留样进行额外测试。工艺验证报告要点题目、批准日期和文件编号；验证目标和范围；实验实施的描述；结果总结；结果分析；结论；偏差和解决方法；附件（包括原始数据）；参考资料（包括验证方案号和版本号）；对需要纠正缺陷的建议。确认要点（一）、设计确认（DQ）：设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设计所进行的审核活动。用户需求说明文件（URS）：从用户角度对厂房、设施、设备等所提出的要求。--法规方面的要求（GMP要求、环保要求等)；--安装方面的要求和限制（尺寸、材质、动力类型、洁净级别等);--功能方面的要求;--文件方面的要求（供应商应提供的的文件及格式要求，如图纸、维护计划、使用说明、备件清单等）。技术规格说明文件（TS）：从设计者角度对厂房、设施、设备等怎样满足用户需求所进行的说明。--根据URS中的条款准备，其中应包括必要的技术图纸等。对比户需求说明和技术规格说明：--需求条款与设计条款进行逐条的比对；--每一条需求和技术规格单独编号；风险分析：确定后续确认工作的范围和程度，并制定降低风险的措施。确认要点(二)、安装确认（IQ）：1、设备、设施、管路的安装以及所涉及的仪表应对照工程技术图纸及设计确认文件进行检查；2、供应商提供的操作指导、维护和清洁的要求等文件应在安装确认过程中收集并归档；3、新设备的校准需求和预防性维护的需求应在这一阶段定义。安装确认应包括以下的检查项目但不局限于：到货的完整性--将到货的实物与订单、发货单、DQ文件等进行对比--检查设计确认文件中所规定的文件（如操作说明、备件清单、图纸等）是否齐全--材质和表面：--检查直接接触产品的设备材质类型和表面的光滑程度--检查可能对产品质量产生影响的其它物质（如润滑剂、冷却剂等）确认要点安装和连接情况--对照图纸检查安装情况（机械安装、电器安装、控制回路等）--加工情况（如焊接、排空能力、管路斜度、盲管等）--设备等的标识（内部设备编号的标识、管路标识等）--检查设备设施等与动力系统（如供