6生药质量控制及质量标准的制订(人卫6版)

第六章生药质量控制及质量标准的制订第一节影响生药质量的因素影响生药质量的因素主要包括：自然因素生药的品种、植物的遗传与变异、植物的生长发育、环境因素等；人为因素种植（养殖）、采收、加工、炮制、贮藏，掺假、使杂等多个方面一、自然因素白头翁的花和果2019/8/2182019/8/219人参为五加科植物人参(PanaxginsengC.A.Mey.)的干燥根。人参中人参皂苷的含量随生长年限不同有变化。第5年秋末为人参的最佳采收期。第1年，总皂苷含量为1.50%第5年，总皂苷含量为3.00%第6年，总皂苷含量为3.10%人参根重在第4和第5年间变化非常明显，根重增加了1倍。二、人为因素种植（养殖）、采收、炮制、加工、贮藏，掺假、使杂等，均可影响其品质。深入研究影响生药品质的各种因素，才能确保生药的安全、有效、稳定、可控。第二节中药材的道地性与道地药材一、道地性的含义：品种优良、地域特征、历史悠久、优良的栽培加工技术、质量优、产量大、使用考究、疗效突出。道地药材集散地四大药都、安徽亳州、河北安国、江西樟树、河南禹州湖南邵东、广州清平、广西玉林、成都荷花池河南百泉、西安康复路(万寿路)二、我国主要道地药材及主产地1、关药东北人参、（花）鹿茸、刺五加、五味子、蛤蟆油（关）防风、（关）黄柏、（关）龙胆、（辽）细辛2、北药华北、西北、内蒙；山东、山西、河北山东阿胶、北沙参、金银花山西（潞）党参河北酸枣仁、西陵知母四大北药：（潞）党参、北（西）大黄北黄芪、（岷）当归（甘肃）3、怀药河南四大怀药怀山药、怀地黄、怀牛膝、怀菊花4、浙药浙八味白术、杭白芍、浙玄参、延胡索、杭菊花、杭麦冬、温郁金、浙贝母5、江南药湘、鄂、苏、皖、闽、赣安徽四大皖药：亳菊、牡丹皮、木瓜、白芍江苏：苏薄荷、茅苍术、太子参、蟾酥福建：建泽泻闽西：建乌梅、建神曲、蕲蛇江西：枳实、枳壳湖北：茯苓、厚朴、贝母6、川药川黄连、川贝母、川芎、川牛膝、川木香、川乌（附子）、草乌、厚朴7、云、贵药三七、云黄连、云木香、云茯苓、云当归、诃子槟榔、儿茶、半夏，天麻、杜仲、天冬、吴茱萸8、广（南）药广东、广西、海南、台湾四大南药：槟榔、阳春砂、巴戟天、益智仁广西：三七、肉桂、蛤蚧台湾：樟脑9、西药陕、甘、宁、青、新、内蒙秦药：秦皮、秦艽、秦归新疆甘草、伊贝母、紫草、麻黄、大黄、肉苁蓉、马鹿茸甘肃当归、大黄、党参宁夏枸杞、甘草青海大黄、冬虫夏草、麝香、马鹿茸、肉苁蓉陕西当归、党参，内蒙黄芪、防风10、藏药四大藏药冬虫夏草、雪莲花、炉贝母、西红花著名道地药材有：四大怀药（河南怀庆）：怀牛膝、怀山药、怀菊花、怀地黄；四大南药：阳春砂、益智仁、巴戟天、槟榔；四大皖药安徽：牡丹皮、木瓜、菊花、白芍；四大藏药：冬虫夏草、雪莲花、炉贝母、西红花；浙八味：浙贝母、杭菊花、杭麦冬、白芍、白术、玄参、延胡索（元胡）、温郁金；四川：川芎、川牛膝、川贝母、川木香、川乌（附子）、草乌、黄连、厚朴；湖北：厚朴、湖北贝母；江苏：薄荷（太仓县）、茅苍术；吉林：人参（抚松）、鹿茸、五味子；辽宁：细辛、五味子、石柱参、煤珀；黑龙江：熊胆、虎骨；云南：三七、琥珀、云木香、儿茶；青海：大黄、冬虫夏草、麝香、马鹿茸、肉苁蓉山东：阿胶、金银花、北沙参；宁夏：枸杞子；贵州：杜仲、吴茱萸。内蒙：黄芪、甘草、防风；江西：枳实、枳壳。新疆：甘草、紫草、麻黄、大黄、肉苁蓉、马鹿茸；广东：砂仁（阳春县）、藿香、槟榔、巴戟天；广西：三七、蛤蚧；甘肃：当归（岷县）、大黄、党参；福建：泽泻、乌梅；山西：潞党参；河北：酸枣仁；陕西：当归、党参。第三节生药的安全性相关问题生药的安全性评价方法1外来有害物质：重金属、农药残留、微生物污染；2内源性的毒性成分。一、生药中的重金属和农药残留等有害物质及其检测1.重金属的检查相对密度在5以上的金属，称作重金属。包括汞、铅、镉、铬、砷（类金属元素）、锡、镍、钴、铜、锌、锑和铋等。铜、锌等重金属是生命活动所需要的微量元素；汞、铅、镉、铬等并非生命活动所必须，而且所有重金属超过一定浓度都对人体有毒。比色法、原子吸收分光光度法、等离子质谱法2.农药残留量检测农药残留是指农药使用后残存于生物体、农副产品和环境中的微量农药原体、有毒代谢物和杂质的总称。2.1有机氯农药BHC、DDT、PCNB等；2.2有机磷农药乐果、敌百虫、敌敌畏、内吸磷、对硫磷、马拉硫磷等60余种；2.3拟除虫菊酯类农药氯氰菊脂（灭百可）、溴氰菊脂（敌杀死）、杀灭菌脂（速灭杀丁）等气相色谱法GC，各类农药残留量的限度按照现行版《中国药典》执行。3.黄曲霉毒素检测致癌高效液相色谱法HPLC5µg/kg4.二氧化硫残留量检测蒸馏法结合碘滴定检测白芍、白术、党参等11种传统习用硫磺熏蒸的中药材及其饮片不超过400mg/kg，其他中药材及其饮片不得超过150mg/kg二、生药中的毒性成分及其检测1.肾毒性成分：马兜铃酸（AA）含马兜铃酸的生药，长期使用可引起肾损害，表现为肾进行性快速纤维化并伴有肾萎缩，称为“马兜铃酸肾病”（AAN）。HPLC细辛按干燥品计算，含马兜铃酸Ⅰ不得过0.001%。2、肝毒性成分：吡咯里西啶生物碱（PAs）高效液相色谱-质谱法测定，千里光按干燥品计算，含阿多尼弗林碱不得过0.004%。3、其它毒性物质的检查乌头碱、强心苷第四节生药质量控制的依据与质量标准的制订一、生药质量控制的依据（1）国家药典一级标准（2）局（部）颁标准二级标准局SFDA，1998以前药典委员会隶属卫生部（3）地方标准三级标准直辖市、自治区和省级中药材标准（本地使用）一、法定药品质量标准1、*国家药品标准是国家对中药的品质要求和检验方法所作的技术规定，是中药生产、供应、使用、检验部门共同遵循的法定依据。（1）中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）是我国的国家药品标准，药典记载药品所规定的各个项目，对于保证药品的真实性、质量和正确应用，具有法定依据和重要参考意义。1953年版一部；1963年版、1977、1985、1990、1995、2000年版，分一部和二部；2005和2010年版三部。《中国药典》中药材的记载格式和规定项目:名称：中文名、汉语拼音名、拉丁名；基原：原植（动）物的科名、植（动）物名、拉丁学名、药用部分、采收季节和产地加工性状：药材的外部形状、大小、色泽、质地、断面特征和气、味；鉴别：显微鉴别（组织粉末、显微化学反应）理化鉴别（化学试验、薄层色谱等）；检查：杂质、水分、灰分等；含量测定：主要有效成分含量测定方法与含量限度浸出物：水溶性浸出物、醇溶性、醚溶性等炮制：加工、切制、炮炙、炮制品性味与归经：四气五味，有无毒性，归经功能与主治：作用与医疗应用用法与用量：用法一般指水煎内服；用量指成人一日常用量；注意：主要禁忌和副作用贮藏：对药品贮藏和保管的基本要求。（2）局（部）颁标准国家食品药品监督管理局药品标准，简称局颁标准。局颁标准也由药典委员会编纂出版，由国家食品药品监督管理局颁布执行。包括中药材局颁标准，蒙、藏、维药局颁标准等。2.直辖市、自治区和省级中药材标准。各省、自治区和直辖市也有中药材标准，其收载的药材多为国家标准中未收载、各省或地区性习惯用药。上述三个标准，以国家药典为准，局（部）颁标准为补充，凡是在全国经销的药材或生产中成药所使用的药材，必须符合国家药典和局（部）颁标准，凡不符合以上两个标准或用其他地方标准的药材可鉴定为伪品，地方标准只能在相应制订地区使用。二、生药质量控制的主要内容及方法1.杂质检查2.水分测定3.灰分测定4.浸出物测定5.挥发油测定6.农药残留测定7.重金属和有害元素8.其它项目动物药（挥发性盐基氮）生药质量的定量控制1、含量测定2、制定含量指标生药化学成分的指纹图谱1、光谱指纹图谱2、色谱指纹图谱三、生药质量标准的制订特点：1）权威性：法定2）科学性：科学依据。3）进展性(时间性)：修订和完善。生药质量标准的主要内容生药质量标准一般包括名称、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目的主要内容和技术要求如下：（一）名称、汉语拼音、药材拉丁名（二）基源（来源）科名中文名学名药用部位采收季节产地加工（三）性状（四）鉴别显微鉴别、理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。（五）检查1.杂质2.药用部分比例3.灰分4.水分5.酸败度6.重金属和有害元素7.农药残留8.其它项目（六）浸出物某些生药确实无法建立含量测定项，并且证明浸出物的指标能明显区别生药的质量优劣的，可结合用药习惯、生药质地及已知化学成分类别等，选定适宜的溶剂测定其浸出物。测定其浸出物时，须具有针对性并具有控制质量的意义。（七）含量测定1.项目选定原则有效成分清楚的可进行针对性定量；大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总生物碱、总皂苷进行测定；含挥发油成分的，可测定挥发油含量；10批样品20个数据；2.含量测定方法常用的有经典分析方法（容量法、重量法）、光谱法（如紫外-可见分光光度法）、色谱法（如GC、HPLC、TLCS）。3.含量测定方法验证4.含量限（幅）度的制定是生药含量限度规定的方式，毒剧药必须规定幅度，根据《中国药典》规定马钱子中含士的宁为1.20～2.20％。在保证药物成分对临床安全和疗效稳定的情况下，含量测定也可用限度表示。如《中国药典》规定黄连中含生物碱以盐酸小檗碱计不得少于3.6％。5.含量测定项正文的书写内容包括生药的粉碎程度、预处理、供试液制备、测定方法及含量限（幅）度的规定。先写预处理及测定方法，最后另起一行写含量限（幅）度规定。规定中提到的成分用中文名，其后加括号写明分子式。具体书写格式因测定方法不同而异，可参考《中国药典》（2010年版）的相关方法。（八）炮制制订炮制工艺（九）性味归经依据研究成果制订（十）贮藏（稳定性试验）生药的贮藏条件是根据对其进行稳定性试验而确定的。生药稳定性试验包括初步稳定性试验和稳定性试验两种。1.初步稳定性试验生药在临床试验用包装或销售包装条件下，于室温下进行考核。除当月考核一次外，要求每月考核一次，不得少于三个月；也可于37～40℃和相对湿度75%保存，每月考核一次，连续三个月，测定各项质量指标（定性和定量），要求稳定。2.稳定性试验将生药在市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。测定各项质量指标（定性和定量），根据测定数据确定在此包装条件下的有效期。生药的稳定性试验至少应对三批以上的样品进行考察。若用新的包装材料，应注意观察直接与生药接触的包装材料对生药稳定性的影响。第五节中药材生产质量管理规范（GoodAgriculturalPractice，GAP）GAP由国家食品药品监督管理局颁布，自2002年6月1日起施行。共10章57条，内容主要包括以下几个方面：一、实施GAP的目的二、产地生态环境三、种质和繁殖材料四、栽培和养殖管理1.肥料种类和施用时间2.田间灌溉管理3.各种田间管理措施4.病虫害防治及农药使用五、采收和初加工六、包装、运输与贮藏七、质量管理八、人员和设备九、文件管理十、附则（术语解释）TheEnd