阿片类镇痛药及其拮抗剂

LOGO黄俊祥阿片类镇痛药及其拮抗剂广州市妇女儿童医疗中心麻醉科广州市妇女儿童医疗中心广州市妇女儿童医疗中心广州市妇女儿童医疗中心广州市妇女儿童医疗中心提纲一、阿片类药物概述二、阿片类药物分类三、阿片类镇痛药物作用机制四、几种常用阿片类镇痛药物五、阿片受体拮抗剂六、对舒芬太尼的再认识广州市妇女儿童医疗中心什么是阿片？什么是阿片类药物？一、概述广州市妇女儿童医疗中心一、概述阿片（opium，阿拉伯语Afyūm）又叫鸦片，俗称大烟，源于罂粟植物蒴果，其所含主要生物碱是吗啡广州市妇女儿童医疗中心一、概述天然生物碱作用于阿片受体（激动或拮抗）合成衍生物阿片类药物镇痛药发展历史4000年前古阿拉伯医生已用其治病（止泻药）公元前古巴比伦人已知其精神作用1803年首次分离出吗啡1939年人工合成哌替定1943年合成烯丙吗啡1960年合成芬太尼1974年合成舒芬太尼1974年合成瑞芬太尼一、概述广州市妇女儿童医疗中心阿片受体阿片受体的发现：1973年提出存在阿片受体1975年从脑内分离出内源性配基1980年人工合成许多阿片肽物质1993年受体分子克隆成功1994年克隆出孤儿受体ORL-R1995年克隆出内源性配体孤啡肽FQ一、概述广州市妇女儿童医疗中心阿片受体在脑内分布广泛而不均匀主要分为μ、κ、δ及σ型脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性不同的阿片样受体，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱一、概述广州市妇女儿童医疗中心阿片受体分类：根据产生效应受体效应内源性配基代表药物脊髓以上镇痛、呼吸抑制β-内啡肽吗啡、哌替啶心率减慢、欣快感、依赖性脊髓镇痛、镇静、缩瞳强啡肽喷他佐辛轻度呼吸抑制丁丙诺啡调控受体活性亮啡肽？烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛兴奋、呼吸和心率增快、血压升高一、概述广州市妇女儿童医疗中心一、概述广州市妇女儿童医疗中心二、阿片类药物的分类广州市妇女儿童医疗中心按来源天然阿片生物碱半合成衍生物合成阿片类药物吗啡可待因二乙酰吗啡哌替啶芬太尼及其衍生物二、阿片类药物的分类广州市妇女儿童医疗中心按受体阿片受体激动药阿片受体激动-拮抗药阿片受体拮抗药吗啡哌替啶纳洛酮纳曲酮拮抗为主芬太尼及其衍生物芬太尼瑞芬太尼舒芬太尼阿芬太尼激动为主纳布菲布托菲诺丁丙诺菲喷他左辛丙烯吗啡三、阿片类镇痛药作用机制广州市妇女儿童医疗中心疼痛传导示意图三、阿片类镇痛药作用机制广州市妇女儿童医疗中心外周敏感化示意图三、阿片类镇痛药作用机制广州市妇女儿童医疗中心脊髓敏感化示意图PainstimulationmorphiaanalgesiaE:脑啡肽SP：P物质三、阿片类镇痛药作用机制四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡哌替啶芬太尼瑞芬太尼舒芬太尼芬太尼衍生物阿芬太尼阿片受体激动药四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心1.吗啡是阿片中的主要生物碱，含量约为10%2.1925年确定化学结构3.吗啡及其他有镇痛作用的阿片生物碱都具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的基本的骨架4.人工合成的阿片类药物都是以吗啡为基本结构吗啡吗啡概述四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心1.口服首过消除明显2.皮下、肌内注射吸收好，15-30min起效，45-90min产生最大效应，持续约4h3.静脉注射20min产生最大效应吗啡体内过程四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心4.血浆蛋白结合率低（约30%），分布容积大5.脂溶性低，少量（0.1%）通过血脑屏障，但足以发挥药理作用6.主要在肝脏代谢，大部分随尿排出，t1/2约2-3h7.可通过胎盘，也可经乳汁分泌吗啡体内过程四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心中枢神经系统对呼吸的作用心血管系统消化系统泌尿系统其他作用吗啡药理作用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心1.镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对视听觉无影响中枢神经系统吗啡药理作用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡2.镇静、致欣快作用有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒部分病人可出现欣快症药理作用中枢神经系统四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡3.镇咳作用激动延脑孤束核阿片受体有关镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾4.缩瞳作用：激动中脑前核阿片受体使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一药理作用中枢神经系统四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡5.其他作用恶心、呕吐：作用于极后区化学感受区促进垂体后叶释放抗利尿激素抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强维持通气下，脑血流减少，颅内压降低若呼吸抑制，PaCO2，CBF，ICP药理作用中枢神经系统四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡1.呼吸抑制：吗啡中毒致死的主要原因降低呼吸中枢对CO2的敏感性抑制脑桥呼吸调整中枢降低颈动脉体和主动脉体化学感受区对缺氧的反应呼吸频率减慢，潮气量减少2.收缩支气管：组胺释放，作用平滑肌药理作用对呼吸的作用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡扩张阻力血管及容量血管机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低治疗剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响大剂量可致心率减慢、体位性低血压药理作用心血管系统四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡止泻、便秘明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高消化液分泌减少中枢抑制，便意迟钝使奥狄氏括约肌收缩，胆道内压力升高，引起胆绞痛药理作用消化系统四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡尿潴留增加输尿管平滑肌张力使膀胱括约肌收缩释放ADH，尿量减少动物实验药理作用泌尿系统四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡组胺释放，皮肤血管扩张血糖升高：兴奋交感神经，肾上腺素释放，肝糖原分解体温下降：体温调节中枢受抑制，外周血管扩张，散热增加药理作用其他作用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡1.镇痛：对各种疼痛均有效用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛镇痛作用镇静作用扩张血管作用内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）用于晚期癌痛（三级止痛原则）椎管内镇痛临床应用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡，减轻呼吸困难，促进肺水肿消失机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难临床应用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡3.止泻：用于各型腹泻以减轻症状常用阿片酊、复方樟脑酊对细菌性痢疾，应合用抗生素4.麻醉前给药、复合麻醉用药缓解疼痛和焦虑情绪复合全麻以施行心脏手术,近年来已被芬太尼及其衍生物取代临床应用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡1.一般不良反应恶心，呕吐，眩晕嗜睡，偶见烦躁不安便秘排尿困难，尿潴留胆绞痛呼吸抑制，颅内压升高体位性低血压不良反应四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡2.耐受性、成瘾性连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失不良反应四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡3.急性中毒用量过大引起中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因抢救措施：纳洛酮可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则吗啡中毒诊断可疑对症治疗：给氧、人工呼吸、补液不良反应四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心吗啡新生儿、婴儿禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用禁忌症四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心1.口服生物利用度仅为肌注的一半2.临床常肌内注射，10min起效，持续约2-4h3.血浆蛋白结合率60%，分布容积大，3.8L/kg4.主要在肝脏代谢，90%经水解成去甲哌替啶酸，随尿排出，t1/2约2.4-4.4h5.也可通过胎盘体内过程哌替啶四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心哌替啶1.中枢神经系统:镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间2~4小时，少数患者有欣快感成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用药理作用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心哌替啶2.平滑肌不易引起便秘也无止泻作用，较少引起尿潴留可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程3.心血管系统扩张血管，引起体位性低血压抑制呼吸，导致CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高药理作用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心哌替啶1.镇痛用于各种剧痛对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感故产妇临产前2~4小时内不宜使用临床应用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心哌替啶2.心源性哮喘：（可替代吗啡）扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难3.麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂临床应用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心哌替啶1.一般不良反应眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸无便秘和尿潴留不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样表现2.特殊不良反应久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥。中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥类解除禁忌症同吗啡不良反应及禁忌症四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心芬太尼1.脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）2.注药20～90min后，出现“第二较低峰值”，与药物从周边室转移到血浆有关——由胃壁、肺释放入循环中3.单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰期较长4.2h4.肝内转化为主，代谢产物无活性体内过程四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心芬太尼药理作用1.镇痛强度为吗啡的75-125倍，作用时间30min2.静脉注射5-10min呼吸频率减至最慢，持续10min恢复3.一般不影响血压，可引起心动过缓4.可有效减弱气管插管的高血压反应5.可引起恶心呕吐，但没有组胺释放作用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心瑞芬太尼可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解。清除率不依赖肝肾功能静脉输注即时半衰期——始终在4min以内药理作用四、几种常用阿片类镇痛药广州市妇女儿童医疗中心舒芬太尼