3、合理应用抗生素-全科

合理应用抗生素世界卫生组织1985年在肯尼亚首都内罗毕召开的合理用药专家会议上，把合理用药定义为：“合理用药要求患者接受的药物适合他们的临床需要，药物的剂量符合他们个体需要、疗程足够，药价对患者及其社区最为低廉”。安全、有效、适宜、经济一、经验用药二、针对性用药三、联合用药四、其他相关问题内容提要感染性疾病是临床的常见病、多发病，多数感染性疾病是由侵入机体并进行繁殖的微生物所引起。在感染性疾病的治疗中，合理应用抗菌药是个复杂的问题。它涉及到被感染的机体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。它要求具备有关感染性疾病的诊断学、抗菌药的临床药学和微生物学等多学科合作（见下图）。被感染的机体机体防御机能被感染的疾病体内过程(药物动力学)不良反应病原体抗菌药抗菌治疗作用(药效学)耐药性感染性疾病的治疗：临床针对感染性疾病的治疗，首先确定感染是否存在，并明确感染部位，确定可能的病原菌先予以经验性抗感染治疗，在使用抗生素前，尽可能留取相关标本如血培养、痰培养等行病原学检查，以利于抗生素的正确选择及减少耐药菌的发生；同时药物的药代动力学、药效学、副作用、花费等诸多因素也是决定我们选择药物的依据经验用药第I组：门诊病人，无心肺疾病，无变化因素*,†病原菌治疗肺炎链球菌新一代大环内酯类：肺炎支原体阿奇霉素或克拉霉素‡肺炎衣原体（单独或混合感染）或流感嗜血杆菌多西环素§呼吸道病毒第II组：门诊病人，有心肺疾病和/或其他变化因素*,†第III组：非ICU住院病人*,†第IV组：住ICU的病人*,†第IV组：住ICU的病人*,†社区获得性肺炎（CAP）的经验治疗原则一、门诊病人的病原学检测门诊治疗的轻、中度患者不必普遍进行病原学检查，只有当初始经验性治疗无效时才需进行病原学检查。二、尽早、尽快开始最初经验治疗对于危及生命的重症肺炎，建议早期采用广谱强效的抗菌药物治疗，待病情稳定后可根据病原学进行针对性治疗，或降阶梯治疗。抗生素治疗要尽早开始，首剂抗生素治疗争取在诊断CAP后4h内使用，以提高疗效，降低病死率，缩短住院时间。非典型病原菌典型病原菌CAP的病原体三、CAP治疗需要覆盖两类病原中国成人CAP监测资料（南方）总共入选601例病人，分离获得259株病原，下图为病原构成比何礼贤教授卡他莫拉菌肺炎链球菌肺炎衣原体流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌嗜肺军团菌副流感嗜血杆菌金葡菌铜绿假单胞菌肠杆菌属肺炎支原体不动杆菌属四中国病原学监测中国成人CAP监测资料（北方）总共入选665例病人，11.5%为混合感染，主要为非典型病原下图为各类病原的分离率LiuYouningetc。ChineseJournalofTuberculosisandLungDisease2006；29（1）3-8肺炎支原体肺炎链球菌肺炎衣原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌肺炎克雷伯菌金葡菌铜绿假单胞菌卡他莫拉菌五、治疗CAP药物的选择1、抗典型病原体的药物有β－内酰胺类药物。2、抗非典型和典型病原体的药物有第二代大环内酯（阿奇霉素、克拉霉素）多西环素和呼吸道喹诺酮三类药物。1）药效学作用于蛋白质合成的抗菌药如大环内酯、四环素和抑制核酸合成的氟喹诺酮等有效，而作用于细菌细胞壁的药物一般无效2）药动学在药效学的基础上，主要首选组织浓度高的药物，以便作用于细胞内的病原体危急重症感染，一开始就必须““尽早重拳出击尽早重拳出击””的经验治疗，即特别强调尽快给广谱（或联用）的、强有力的抗菌治疗，广谱和/或联用的目的是覆盖被感染靶位的有可能的致病菌，包括其耐药菌株。在起始用药前，先留取标本培养以便为降阶梯治疗的药物选择作好准备。中国中国CAPCAP新的指南（治疗部分）新的指南（治疗部分）（一）（一）CAPCAP的治疗的治疗一、青壮年、无基础疾病患者：肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等（1）青霉素类（青霉素、阿莫西林等）；（2）多西环素（强力霉素）；（3）大环内酯类；（4）第一代或第二代头孢菌素；（5）呼吸喹诺酮类（如左氧氟沙星、莫西沙星等）临床药学解读青年组：口服、单用两大类抗菌药①抗典型病原：β-内酰胺类：青霉素类　　　　　　　　　　　　　　中谱头孢　菌素（一、二代）　②抗非典型/典型病原药：大环内酯类多西环素呼吸喹诺酮二、老年人或有基础疾病患者：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢丙烯、头孢克洛等）单用或联合大环内酯类；（2）β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合大环内酯类；（3）呼吸喹诺酮类临床药学解读老年组：口服β-内酰胺类±大环内酯；单用呼吸喹诺酮抗典型病原±抗非典型/典型病原：　　β-内酰胺包括：①二代头孢菌素②氨基青霉素/酶抑制剂　三、需入院治疗但不必收住ICU的患者：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等：（1）静脉注射第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯类；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类；（3）静脉注射β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；（4）头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类临床药学解读需入院治疗但不必收住ICU的患者注射β-内酰胺类单用或联合静脉注射大环内酯类；单用注射呼吸喹诺酮类；β-内酰胺包括：①二、三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松②注射用氨基青霉素/β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）四、需入住ICU的重症患者，A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等（1）头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；（3）静脉注射β-内酰胺类或β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）联合静脉注射大环内酯类；（4）厄他培南联合静脉注射大环内酯类临床药学解读需入住ICU的重症患者，A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素注射β-内酰胺类联合注射大环内酯；或者注射呼吸喹诺酮联合氨基糖苷类β-内酰胺类包括：①三代头孢菌素②注射氨基青霉素/酶抑制剂③碳青霉烯类：厄他培南五、需入住ICU的重症患者，B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等+铜绿假单胞菌（1）具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类；（2）具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；（3）静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷类临床药学解读需入住ICU的重症患者，B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素①注射抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合大环内酯，必要时氨基糖苷（二联或三联）抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺包括：1）三、四代抗铜绿假单胞菌头孢菌素：头孢他啶、头孢吡肟2）抗铜绿假单胞菌含酶抑制剂复方：哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦3）抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南②抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类联合注射喹诺酮③注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷Ⅲ、抗菌药的联合方案选择联合指征：抗菌药的联合应用要有明确的指征，如单一药物不能控制的危重感染的经验和病原治疗、混合感染以及需要长疗程而细菌已产生耐药的感染，如深部真菌感染、结核病等。抗菌药的联合应用有两个目的：①为了应对耐药菌和/或增加疗效；②为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原。但两者密切关联，难以绝对区分。一、应对耐药菌和/或增加疗效的联合1、为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以获得协同或相加作用，最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合。2.治疗铜绿假单胞菌所致严重感染可采用抗铜绿假单胞菌的β－内酰胺类或喹诺酮类联合氨基糖苷类。3.喹诺酮联合氨基糖苷①CAP入住ICUＡ组静脉注射呼吸喹诺酮联合氨基糖苷。②CAP入住ICUB组静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷。③CAP入住ICUB组中，β-内酰胺联用大环内酯的基础上再联用氨基糖苷，采用各种抗铜绿β-内酰胺联合抗铜绿假单胞菌的氨基糖苷。抗铜绿假单胞菌的β－内酰胺类联合氨基糖苷类，前者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，后者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素，两者联合分别作用于不同靶位，能更好的应对耐药菌和产生协同作用。4.抗铜绿假单胞β-内酰胺联合氨基糖苷与β-内酰胺类联用发挥协同杀菌作用受阻进不去氨基糖甙类蛋白质合成抑制剂须进入细胞浆内青霉素类细胞壁抑制剂细菌生长受抑制但未被青霉素杀灭青霉素类氨基糖甙类细菌被杀灭AB作用于细菌不同位点，协同发挥抗菌作用；β-内酰胺延长氨基糖苷类PAE；如治疗MRSA引起的肺脓肿、细菌性脑膜炎、败血症、心内膜炎、骨、关节感染和颌面部等严重感染，在我国04年指导原则中，病原治疗的宜选药物多采用万古霉素±磷霉素或万古霉素±利福平。万古霉素和磷霉素都属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素。磷霉素作用于金葡菌细胞壁合成的早期靶位，糖肽类作用于中期靶位，联合应用时对粘肽合成的早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用。并应对细菌的耐药。万古霉素与利福平的联用，前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻断细菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位，所以产生协同和应对细菌耐药。二、扩大抗菌谱的联合为了扩大抗菌谱，覆盖所有可能的病原菌，（包括其耐药菌）是治疗成功的关键，如社区获得性肺炎在04年的指导原则中的经验治疗多采用β-内酰胺联合大环内酯，或氟喹诺酮联合大环内酯以覆盖典型病原和非典型病原。主要是β-内酰胺联合大环内酯。三、应对耐药/增效/扩谱的联合1、CAP门诊病人，老年或有基础疾患①口服二代头孢联合大环内酯②口服含酶抑制剂的氨基青霉素联合大环内酯2、CAP住院患者①上述①改注射②上述②改注射剂型③注射三代头孢联合大环内酯3、需入住ICU的重症患者，A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等（1）头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；（3）静脉注射β-内酰胺类或β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）联合静脉注射大环内酯类；（4）厄他培南联合静脉注射大环内酯类4、需入住ICU的重症患者，B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等+铜绿假单胞菌（1）具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类；（2）具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；（3）静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷类四、其他应注意的问题1.病灶的处理脓肿肝肺腹腔......2.解除梗阻胆道梗阻3.降阶梯与升阶梯急症重症降阶梯4.给药剂量、时间、途径、速度局部给药、全身给药口服肌肉静脉入壶青霉素G使用方法由肌内注射或静脉滴注给药。成人：肌内注射，一日80万~200万单位，分3~4次给药；静脉滴注：一日200万~2000万单位，分2~4次给药。肾功能减退者：轻、中度肾功能损害者使用常规剂量不需要减量，严重肾功能损害者应延长给药间隔或调整剂量。当内生肌酐清除率为10~50ml/分时，给药间期自8小时延长至8~12小时或给药间期不变、剂量减少25%；内生肌酐清除率小于10ml/分时，给药间期延长至12~18小时或每次剂量减至正常剂量的25%~50%而给药间期不变。肌内注射时，每50万单位青霉素钠溶解于1ml灭菌注射用水，超过50万单位则需加灭菌注射用水2ml，不应用氯化钠注射