颗粒剂生产技术.总结

第二节颗粒剂生产技术任务三、颗粒剂的制备一、认识颗粒剂知识链接颗粒剂的发展简史中药颗粒剂是在汤剂、糖浆剂和酒剂的基础上发展起来的一种剂型，1990年版《中国药典》称为冲剂，1995年版改称为颗粒剂。随着提取、纯化、制粒技术与设备的进步及新辅料、包装材料的应用，中药颗粒剂的质量与药效有了较大改善，成为近年来发展较快的剂型之一。《中国药典》2015年版(一部)收载了51种，占总成方制剂的9％。剂型之一。任务目标1．认识颗粒剂2．知道颗粒剂制粒目的和方法3．会根据处方和制法制备合格的颗粒剂学习目标学习目的通过本节的学习，完成颗粒剂基本知识的准备，掌握制粒、颗粒剂质量检验技术，具备根据生产指令制备出合格颗粒剂的能力，并能对颗粒剂进行质量控制和检验。为走向颗粒剂生产岗位奠定基础，并为其他固体制剂的学习打下基础。知识要求掌握颗粒剂的概念、特点、分类，常见的制粒工艺流程、制粒方法与特点、影响制粒的因素。熟悉颗粒剂生产质量控制要点及质量评价项目，常用物料及其性能。了解颗粒剂生产常用设备的结构与使用。技能要求熟练掌握颗粒剂的生产工艺流程和制粒操作。学会正确评价颗粒剂的质量；对制粒过程中出现不合格颗粒进行分析，并提出解决方法；会对制粒所用辅料能初步进行筛选与取舍。颗粒剂系指原料药物与适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。颗粒剂可分为可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。混悬颗粒系指难溶性原料药物与适宜辅料混合制成的颗粒剂,临用前加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液;泡腾颗粒系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可放出大量气体而呈泡腾状的颗粒剂。泡腾颗粒中的原料药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸櫞酸、酒石酸等;肠溶颗粒系指采用肠溶材料包裹颗粒或其他适宜方法制成的颗粒剂,肠溶颗粒耐胃酸而在肠液中释放活性成分或控制药物在肠道内定位释放，可防止药物在胃内分解失效，避免对胃的刺激;缓释颗粒系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的颗粒剂;控释颗粒系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的颗粒剂。二、制备技术1．颗粒剂制备的工艺流程备料→粉碎与过筛→混合→制粒（干燥）→整粒→质检→包装。2．颗粒剂制备的常用设备滚压制粒机、挤压式制粒机、高速搅拌制粒机、流化制粒机、喷雾制粒机。3．颗粒剂制备方法及特点(一)备料中药颗粒剂的原料必须根据药材及其有效成分的性质、制备的颗粒剂的种类要求进行预处理。1．水溶性颗粒剂原料的处理多采用煎煮法提取，对于含挥发性成分的药材常用“双提法”。为了保证制剂的溶解性，减少颗粒剂的服用量和降低引湿性，常用水提醇沉法、吸附澄清法、超速离心法或超滤法除去大分子杂质。其中吸附澄清、超速离心、超滤技术的应用，使成分保留较为完全，有利于保证药效，提高制剂质量。同时，为防止有效成分受热破坏和适应制粒工艺的要求，纯化后的药液常用减压或薄膜浓缩工艺浓缩成清膏，清膏的相对密度一般控制在1.10～1.35(50～60℃)；或者采用减压干燥、喷雾干燥或远红外干燥技术制成干浸膏备用。2．酒溶性颗粒剂原料的处理为了使颗粒剂溶于白酒后保持澄明，应选择与欲饮白酒含醇量相同的乙醇为提取溶剂。多采用渗漉法、浸渍法或回流法进行提取，所得提取液回收乙醇后，浓缩成清膏。常用糖或其他可溶性矫味物质作赋形剂，以使其能溶于白酒中。3．混悬型颗粒剂原料的处理混悬性颗粒剂通常将处方中含挥发性或热敏性成分的药材、贵重药材粉碎成细粉。4．泡腾性颗粒剂原料的处理药材按水溶性颗粒剂原料处理方法进行提取、纯化与浓缩，将制成的清膏或干浸膏粉分成二份，一份加入有机酸制成酸性颗粒，另一份加入弱碱制成碱性颗粒，分别干燥，混匀，包装，即得。制粒所用辅料应经过粉碎、过筛处理，粒度要求一般控制在80-120目之间。（二）制粒制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作（又称成粒操作），是使细小物料聚集成较大粒度产品的加工过程。制粒几乎与所有固体制剂相关，在颗粒剂的生产中经包装即可直接得到成品，而在片剂生产中颗粒作为中间体，通过制粒改善流动性，以减少片剂的重量差异，保证颗粒的压缩成形性。制粒的目的在于：①改善流动性。粉末制成颗粒后，粒径增大，减少粒子间的黏附性、凝集性，从而大大改善颗粒的流动性。②防止各成分的离析。由于处方中各成分的粒度、密度存在差异时容易出现离析现象，混合后制粒或制粒后混合可有效地防止离析。③防止粉末飞扬及器壁上黏附。通过制粒，克服了粉末飞扬及黏附性，防止环境污染及原料的损失，达到GMP要求。④调整堆密度，改善溶解性能。⑤改善片剂生产中压力的均匀传递。⑥便于服用，携带方便，提高商品价值等。制粒方法有多种，同一处方，制备方法不同时，所制得颗粒的形状、大小、强度不同，崩解性、溶水性也不同。因此，制粒时应根据颗粒的特性选择适宜的制粒方法。在药品生产中被广泛应用的方法有：干法制粒、湿法制粒、流化制粒和喷雾制粒。1．干法制粒系把药物粉末(干燥浸膏粉末)加入适宜的辅料(如干黏合剂)混匀，直接加压压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小颗粒的方法。该法不加入任何液体，依靠压缩力的作用，使粒子间产生结合力。（1）干法制粒的类型：根据压制大片剂或片状物时采用的设备不同，干法制粒可分为以下两种：①重压法制粒：亦称为压片法制粒，系利用重型压片机将物料压制成直径20～50mm的胚片，然后粉碎成一定大小颗粒的方法。该法的优点在于可使物料免受湿润及温度的影响、所得颗粒密度高；但具有产量小、生产效率低、工艺可控性差等缺点。②滚压法制粒：系利用转速相同的两个滚动轮之间的缝隙，将物料粉末滚压成板状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法。滚压法制粒与重压法制粒相比，具有生产能力大、工艺可操作性强、润滑剂使用量较小等优点，使其成为一种较为常用的干法制粒方法。（2）影响干法制粒的因素与质量控制要点：浸膏粉的含水量、辅料的种类和用量、制粒环境的温度和湿度等均可能对干法制粒产生影响。但由于中药物料性质比较复杂，成粒性受到很多因素的影响。因此，在实际生产中最佳干法制粒工艺条件往往需要通过试验才能确定。（3）干法制粒的特点：干法制粒工艺不受溶剂和温度的影响，易于成型，所制颗粒均匀、崩解性与溶出性良好、质量稳定，特别适用于热敏性物料、遇水易分解药物及易压缩成型药物的制粒，方法简单、效率高，操作过程可实现自动化。但干法制粒设备结构复杂，转动部件多，维修护理工作量大，造价较高。2.湿法制粒系在混合均匀的物料中加入润湿剂或液态黏合剂进行制粒的方法，此法在药品生产企业应用最为广泛。根据制粒所用的设备不同，湿法制粒有以下几种：（1）挤压制粒：系先将处方中原辅料经粉碎、过筛、混合均匀后，加入黏合剂或润湿剂，制成软材，然后将软材挤压通过一定大小的筛孔而成粒，湿粒经干燥、整粒而制得所需的颗粒。影响挤压制粒的因素与质量控制要点：①黏合剂（或润湿剂）的选择与用量，是影响软材质量的关键。如黏合剂过多，软材太湿，制成的颗粒过硬，且多长条；黏合剂太少，则细粉多，导致颗粒的粒度不合格。正常的软材在混合机中能“翻滚成浪”，并“握之成团，触之即散”。软材的干湿度可增减黏合剂浓度、用量或加入适量“粉头”进行调节和控制。②揉混强度、混合时间也对颗粒质量产生影响，揉混强度越大、混合时间越长，物料的黏性越大，制成的颗粒越硬。③筛网规格的选择直接影响颗粒的粒度，应根据工艺要求选用适宜的筛网，以保证粒径范围符合要求。④加料量和筛网安装的松紧直接影响湿粒质量。加料斗中加料量多而筛网夹得较松时，制得的颗粒粗且紧密，反之，则制得颗粒粒子细且松软。增加软材通过筛网的次数，能使制得的颗粒完整、坚硬。⑤及时更换筛网。挤压制粒的特点：①颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，粒子形状为圆柱形，粒度分布较窄。②挤压压力不大，可制成松软颗粒，较适合压片。③制粒过程经过混合、制软材等过程，程序较多、劳动强度大。④软材质量需要由熟练技术人员或熟练工人的经验来控制，其可靠性与重现性较差。（2）高速搅拌制粒：系将经粉碎与过筛后的药料、辅料以及黏合剂（或润湿剂）置于密闭的制粒容器内，利用高速旋转的搅拌桨与制粒刀的切割作用，使物料混合、制软材、切割制粒与滚圆一次完成的制粒方法。影响高速搅拌制粒的因素与质量控制要点：①黏合剂种类的选择是制粒操作的关键，应根据对药物粉末的润湿性、溶解性进行选择。一般情况下，溶解性适宜物料制粒效果较好，但溶解性过高时，制粒过程中容易产生“软糖”状态。此时可在物料中加入不溶性辅料或对物料溶解性小的液体以缓和其溶解性能。②黏合剂的加入量对颗粒的粉体性质及收率影响比操作条件影响更大，实际生产中，黏合剂的恰当用量需要在生产实践中摸索。③黏合剂的加入方法：黏合剂可一次加入或分次加入；既可以溶液状态加入(液体黏合剂)，也可呈粉末状态加入(固体黏合剂)。把黏合剂溶液分批加入或喷雾加入，有利于核粒子的形成，可得到均匀的粒子。④物料的粒度：原料粉粒越小，越有利于制粒，特别是结晶性的物料。⑤搅拌速度：物料加入黏合剂后，开始以中、高速搅拌，制粒后期可用低速搅拌。也可以根据情况同一速度进行到底。搅拌速度大，粒度分布均匀，但平均粒径有增大的趋势。速度过大容易使物料黏壁。⑥)搅拌器的形状与角度、切割刀的位置：这些因素在制粒过程中影响对颗粒的外加力，影响颗粒质量。故安装时应注意调整。⑦投料量的控制：一般投料量为混合槽总容量的二分之一左右。高速搅拌制粒的特点：①与传统的挤压制粒相比较，具有省工序、操作简单、快速等优点。②通过改变搅拌桨的结构、调节黏合剂用量及操作时间，可制得致密、强度高的适合用于胶囊剂的颗粒，也可制成松软的适合压片的颗粒。③制备过程密闭、污染小。④物料混合均匀，制成的颗粒圆整均匀，流动性好。本法制备的颗粒比较适合于胶囊剂、片剂制粒要求。（3）转动制粒：系将经粉碎、过筛后的物料混合均匀，置于转动制粒机内，加入一定的黏合剂或润湿剂，在转动、摇动、搅拌作用下,使粉末聚结成球形粒子的方法。转动制粒过程分为母核形成、母核长大及压实等三个阶段：①母核形成阶段。将少量粉末置于转动制粒机中，喷入少量黏合剂或润湿剂使其润湿，在滚动和搓动作用下使粉末聚集在一起形成大量母核。在中药制剂生产中称为起模。②母核长大阶段。母核在滚动时进一步压实，并在转动过程中往母核表面均匀喷入黏合剂或润湿剂和撒入药粉，使其继续长大，如此反复多次，即可得到一定大小的药丸。在中药生产中称为泛制。③压实阶段。在此阶段停止加料，在继续转动、滚动过程中多余的液体被挤出而吸收到未被充分润湿的层粒中，从而压实形成一定机械强度的颗粒。影响转动制粒的因素与质量控制要点：转动制粒的关键是喷入黏合剂或润湿剂的流量和撒入药粉的速率，在生产过程中必须随时调节并保持合理的配比，使物料达到最佳润湿程度。因喷入液体流量过快，则物料过湿，颗粒易黏连、变形，干燥后颗粒过硬；喷入液体流速过慢，物料不能充分润湿，造成颗粒大小不一、色泽不匀、易碎、细粉过多等。转动制粒的特点：所制得的颗粒均匀、圆整，但操作时间长、效率较低。3．流化制粒（沸腾制粒）系将经粉碎、过筛后的物料置于流化床内，在自下而上通过的热空气作用下，使物料粉末保持流化状态的同时，喷入润湿剂或液体黏合剂，使粉末相互接触结聚成粒。经反复喷雾、结聚与干燥而制成一定规格的颗粒。影响流化制粒的因素与质量控制要点：①物料的粒度控制在80目以上，以保证颗粒色泽、大小的均匀。②制粒机内物料量必须充足，以保证形成良好的流化状态。③黏合剂的种类。可选用一种或几种黏合剂的混合液，也可以将适宜浓度的流浸膏作为黏合剂直接喷入。④黏合剂的浓度控制。黏合剂浓度越大，所制得的颗粒脆性越小，粒径变大，均匀度降低；黏合剂浓度较低时，颗粒粒度变小，因此，有必要对黏合剂的浓度进行筛选，以确保制成的颗粒粒度符合规定。⑤喷雾速率的控制。喷雾速度太快，物料不能及时干燥，使物料不能成流化状态；喷雾速度过慢，颗粒粒径小，细粉多，而且雾滴粒径的大小也会影响颗粒的质量，故除选择适当喷雾速度外，还应使雾滴粒径大小适中。⑥进风量大小的控制。生产中要根据物料的流化状态和物料