消化系统药物

1第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents2人体消化系统食管肝脏胃结肠小肠3消化系统药物分类•抗溃疡药√•助消化药•止吐药√•催吐药•促胃动力药√•胃肠解痉药•泻药•止泻药•肝病辅助治疗药√•胆病辅助治疗药√4教材内容•第一节抗溃疡药Δ一、H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂•第二节止吐药•第三节促胃动力药•第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药5第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents•消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的黏膜损伤。•胃酸的过量分泌是引起消化性溃疡的主要原因。•消化性溃疡的发生与很多因素有关，将这些因素分为保护因子和损伤因子。67粘膜、粘液、碳酸氢根、前列腺素局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制保护因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤、幽门螺杆菌胃溃疡的成因图损伤因子根据作用机制分类•抗酸药（中和过量胃酸）•抑酸药（抑制胃酸分泌）•黏膜保护药：前列素素（PG）衍生物等•抗幽门螺杆菌感染的药物89各类抗胃溃疡药物•一．抗酸药（中和胃酸，缓解症状）10胃酸分泌示意HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素　　：胃质子泵ss11各类抗胃溃疡药物•二．抑制胃酸分泌药（抑酸药）（表5-1）•有四类：阻断三个受体和质子泵抑制剂–抗胆碱（乙酰胆碱）能药物–H2受体拮抗剂Δ–抗胃液素受体药物–质子泵抑制剂Δ12各类抗胃溃疡药物•三．粘膜保护药(表5-2)•米索前列醇•奥诺前列腺素枸椽酸铋钾硫糖铝13各类抗胃溃疡药物•四．抗微生物药物–长期以来，医学界认为：•胃内几乎是无菌的–1982年发现幽门寄生的螺杆菌–找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因•根除该菌可治疗消化性溃疡14电镜下杆状幽门螺杆菌15电镜下球型幽门螺杆菌16扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌17抗微生物药物18幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”19抗溃疡药物的分类•抑制损伤因子的药物–抗酸药–抑制胃酸分泌药–抗微生物药物•加强保护因子的药物–粘膜保护药2021一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist22发现•组胺的作用–在20世纪40年代，发现–变态反应，胃分泌的生理调节NNNH2H23抗组胺药物•有效地减弱组胺的许多反应–抗过敏疾病–(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)•但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用ONHCl.苯海拉明24H1和H2受体•人们猜想：–存在组胺受体的两个亚型•H2受体–可能在胃壁细胞存在–与胃酸分泌有关NNNH2H25开始研究H2受体拮抗剂•1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作•要得到抑制胃酸分泌的药物–抗胃溃疡26组胺的结构改造•从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不变部分改变部分咪唑环？27NHNNH3+NHNNH3+组胺激活受体NHNNH3+NHNNH3+受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂28NHNH2NH2NHNKK发现微弱作用的拮抗剂•四年研究200多个组胺衍生物•发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用•证实了设想29第一个H2受体拮抗剂•侧链增长为四碳原子•链端换为碱性较弱的甲基硫脲（咪丁硫脲）–拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好–口服无效NNHNNSHH30动态构效分析方法+31咪丁硫脲的构效分析•组胺–[1，4]互变异构体（近80%）–阳离子只占少部分（约3%）•咪丁硫脲–阳离子(分子数为40%)–[1，4]互变异构体最少NHNNHNHSNNNH2H•两者占优势的质点各不相同32研究方向•假设：–如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强–[1，4]互变异构体为组胺的优势质点•明确研究方向–通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量NHNNHNHS33HNNHSNNSH得到甲硫咪脲•侧链次甲基换成硫原子–形成吸电子的含硫四原子链•环的5位接上的甲基–使环上电子云密度增加34甲硫咪脲证实了设想•生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势–体外试验：拮抗活性比Burimamide（咪丁硫脲）强8-9倍–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍•活性和安全性都达到临床试验的要求HNNHSNNSH35甲硫咪脲•在初步的临床研究中，观察到–肾损伤和粒细胞缺乏症•试验被迫终止HNNHSNNSH36得到西咪替丁•用电子等排体胍的取代物替换硫脲基•在胍的亚氨基氮上引入氰基–减少碱性•西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH37西咪替丁上市•第一个H2受体拮抗剂药物•1976年在英国率先上市NNHSNNNNHH38西咪替丁的发现历程19641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide39与原有的治疗方法比较•传统的胃溃疡治疗方法–抗酸剂和手术•这两种方法都不使人满意40抗酸剂的副作用•碳酸氢钠–增加钠、碱负担，胃胀，嗳气•碳酸钙–便泌、高钙血症、乳碱中和症•氧化镁–腹泻•氢氧化铝–便泌、防碍磷的吸收41胃溃疡的手术治疗42西咪替丁在治疗上的成功•改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法•胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命43西咪替丁在商业上的成功•上市时20美元100粒•药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物441988年的诺贝尔生理医学奖45传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年46合理药物设计•RationalDrugDesign•在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构4748主要学习内容•西咪替丁•雷尼替丁NNHSNNNNHHONSNHNO2NH49西咪替丁Cimetidine•甲氰咪呱•泰胃美•TagamentNNHSNNNNHH50理化性质•1，碱性•2，水解性•3，鉴别NNHSNNNNHH51NNHSNNNNHH碱性•咪唑环和胍基显碱性pKa1(HB+)6.8–在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解–饱和水溶液呈弱碱性反应–用高氯酸的非水滴定来测含量52氰基水解：水解产物NNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍胍53鉴别反应•胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)灰色沉淀西咪替丁盐酸胍54鉴别反应•含硫化合物的鉴别（灼烧）：醋酸铅试纸55体内代谢•口服吸收良好•生物利用度为静脉注射量的70%–药物的大部分以原形随尿排出–12小时排除40-50%NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH56临床作用•治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发•对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效•中断用药后复发率高，需维持治疗•可用于增强免疫功能57副作用•与雌激素受体有亲和作用–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用–停药后可消失5859雷尼替丁Ranitidine•第二个上市H2受体拮抗剂ONSNHNO2NH60结构和命名•N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐ONSNHNO2NH125261顺反异构体ONSNHNO2NH62雷尼替丁的发现•Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究•开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物•开始时研究四唑衍生物，未能成功NNNNNNSNH2HHAH1547563雷尼替丁的发现•选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性•终于得到了成功NNSNNNHHHOSNNNO2NHH64作用•用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等•较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高•速效和长效ONSNHNO2NH65雷尼替丁的副作用•较西咪替丁小–无抗雄性激素的副作用•与其它药物的相互作用也较小ONSNHNO2NH66其它H2受体拮抗剂NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine67H2受体拮抗剂的构效关系（P209）NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元杂环脒脲基团6869二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor质子泵抑制剂•即H+/K+-ATP酶抑制剂,通过抑制H+与K+的交换，阻止胃酸的形成。•质子泵抑制剂作用于胃壁细胞泌酸过程的最后一个环节，对各种刺激引起的胃酸分泌都有很好的抑制作用。•仅存在于胃壁细胞表面。7071质子泵抑制剂的作用特点•1、作用面广•2、作用最强•3、作用专一，选择性高，副作用较小HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素　　：胃质子泵ss根据与酶的结合方式分类•不可逆性质子泵抑制剂：奥美拉唑（表5-4）•可逆性质子泵抑制剂：瑞伐拉赞7273奥美拉唑的结构及化学名•化学名（P210）NONHNOSO741、奥美拉唑的结构特点NONHNOSO苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基752、亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性SOR1R276奥美拉唑的光学活性NONHNOSONONHNOSO左旋体有活性，药用外消旋体埃索美拉唑于2000年上市773、奥美拉唑的理化性质•弱酸弱碱性•水溶液中不稳定•对强酸不稳定–应低温避光保存NONHNOSO弱酸性弱碱性78制剂•一般作成肠溶胶囊–奥美拉唑遇酸不稳定•本品为前药•以共价键与质子泵结合7980临床作用（P212）•治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等–较西咪替丁强5-8倍–对胃及十二指肠溃疡疗效高–速效和长效81特点•比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少•自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位NONHNOSO82NONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO其它质子泵抑制剂•吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑潘妥拉唑83质子泵抑制剂的缺陷•不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制•导致高胃泌素血症–可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌•希望得到可逆的质子泵抑制剂–非共价件键的结合84研究中的可逆的质子泵抑制剂NNNNH2ONNHOOSCH32651SK&F9606F8586主要学习内容•重点药物–西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑•H2受体拮抗剂•质子泵抑制剂•合理药物设计•抗溃疡药物的类别NNHSNNNNHHONSNHNO2NHNONHNOSO