性早熟

性早熟(PrecociousPuberty)北京协和医院妇产科田秦杰为何现在的女孩比以前更早开始青春期？乳房发育早与较高的BMI有关，这可能与来自脂肪的瘦素水平较高有关。可能与环境中的有弱雌激素样作用的化学物质有关，包括杀虫剂、邻苯二甲酸盐、双酚A、植物雌激素、食品中的微量雌激素等，但确切的证据不多性早熟定义-性早熟诊疗指南（试行）2012－12是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征男女儿童中性早熟发生率约为0.6％，女性多于男性，约占3/4定义同性性早熟（isosexualprecociouspuberty）：提前出现的性征与性别一致异性性早熟（contrasexualprecociouspuberty）：提前出现的性征与性别不一致，亦即女性男性化或男性女性化。性早熟的分类真性性早熟(trueprecociouspuberty）：又称完全性(complete)、中枢性(central)或GnRH依赖性(GnRHdependent)性早熟－CPP假性性早熟(pseudoprecociouspuberty)：又称不完全性(incomplete)或外周性(peripheral)性早熟－PPP真性性早熟儿童期下丘脑-垂体维持在下调节的状态，停留在抑制状态，当抑制状态被解除即可出现青春发育提前真性性早熟指下丘脑-垂体-卵巢轴的功能提前激活，有卵泡发育，雌激素增多，刺激内膜而出血中枢性性早熟病因1.中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。2.由外周性性早熟转化而来。3.未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（idiopathicCPP,ICPP）。中枢性性早熟临床表现第二性征提前出现，并按照正常发育程序进展有性腺发育依据（B超）发育过程中呈现身高增长突增促性腺激素升高至青春期水平可有骨龄提前，但无诊断特异性真性性早熟临床特征不规律的阴道出血乳房发育雌激素水平升高骨龄提前2年以上身高与体重均高于同龄女性考虑真性性早熟乳房的腺体组织进展性增大（与肥胖鉴别）伴身高增长加速初诊时，如乳房达Tanner2级，可观察4-6月-明确是否CPP初诊时，如乳房达Tanner3级，不必再观察假性性早熟外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。非下丘脑-垂体-卵巢轴激活造成由其它来源的雌激素刺激内膜而引起的出血女孩同性假性性早熟病因遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿或卵巢肿瘤分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤异位分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤外源性雌激素摄入甲低女孩异性假性性早熟病因先天性肾上腺皮质增生症分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤外源性雄激素摄入假性性早熟特征第二性征提前出现（符合定义的年龄）。性征发育不按正常发育程序进展。性腺大小在青春前期水平。促性腺激素在青春前期水平。外源性雌激素误服雌激素含雌激素的药物如口服避孕药含雌激素的保健品或化妆品等产后哺乳期母亲已来月经,母亲体内有高雌激素水平服用外源性雌激素，特别是乙烯雌酚后乳晕的改变内源性雌激素卵巢颗粒细胞与泡膜颗粒细胞瘤（卵巢囊肿）分泌雌激素肾上腺分泌雌激素瘤（罕见）原发性甲状腺功能低下可出现乳房早熟使促甲状腺激素升高进而使促性腺激素增多造成乳房早熟严重时可出现卵巢囊肿补充甲状腺激素即能使增大乳房消退McCuneAlbright综合征先天性多发骨纤维性发育不良（polyostoticfibrousdysplasia）病因：某些细胞系的显性体质性变异（dominantsomaticmutation）Gs亚单位基因发生点突变造成环腺苷酸途径功能改变McCuneAlbright综合征临床表现：全身有多处骨发育不良或囊性变，易发生骨折骨病变在皮质，可涉及长骨与颅底，有时使面部不对称皮肤有典型的浅棕色色素斑可有自发性非促性腺激素依赖性不对称卵巢囊肿囊肿产生波动的雌激素水平导致性的发育与无排卵月经假性性早熟临床特征骨龄不提前外源性雌激素病史中可找到线索乳晕着色深，重时近黑色内源性可发现有卵巢肿瘤McCuneAlbright综合征：典型临床特征不完全性中枢性性早熟是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但它的性征发育呈自限性；女孩以ICPP为多，占CPP的80%-90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。不完全性中枢性性早熟最常见的类型为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。乳房早熟（thelarche）8岁前单独出现乳房发育其病源尚不十分清楚，可以是双侧，亦有是单侧，与局部靶组织的敏感性有关雌激素水平不高不刺激内膜而无阴道出血不影响身高、不影响正常月经初潮生殖器不发育、骨龄与年龄相符也可能是真性早熟的早期症状病史详细的病史接触雌激素史脑部有无创伤、炎症史阴道出血：与阴道炎、阴道异物及生殖道肿瘤鉴别生长发育快体格检查身高与体重乳房发育及其级别乳晕着色深浅全身皮肤有边缘平整的色素斑，提示McCuneAlbright综合征甲状腺有无肿大或结节体格检查外生殖器：是否发育或与年龄相符，有无着色阴毛是否早现，阴道分泌物是否增多盆腔、子宫是否增大双侧有无肿块或卵巢肿瘤外阴有无男性化诊断流程和辅助检查鉴别中枢性或外周性性早熟基础性激素测定促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验子宫卵巢B超骨龄基础性激素测定基础LH有筛查意义LH＜0.1IU/L提示未有中枢性青春发动LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动凭基础值不能确诊时需进行激发试验β-HCG和AFP应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义GnRH激发试验方法：以GnRH2.5-3.0μg/kg（最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH＞3.3-5.0IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟。以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断。如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。兴奋试验的意义真性性早熟的血清FSH和LH浓度均较基值显著增加，提示垂体对GnRHa具有应答能力，但以LH增高为主，如果LH上升至5.0IU／L以上，属真性性早熟（即成人反应型）。快速进展型LH峰值10IU/L，LH/FSH1缓慢变化型LH峰值10IU/L，LH/FSH1兴奋试验的意义假性性早熟的兴奋试验反应低下，血清FSH和LH激发值均与基础值无明显改变，提示其垂体无应答能力不同于正常青春前期女孩（正常青春前期女孩对GnRH兴奋试验有反应，以FSH升高为主）这是由于体内异常增多的雌激素水平来自外周(外源性或自发性卵巢囊肿分泌)，对下丘脑、垂体的负反馈抑制结果子宫卵巢B超单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态；子宫长度＞3.4-4cm可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。骨龄是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。X线测骨龄比实际年龄提前2年以上为骨龄提前真性性早熟骨龄95％提前假性性早熟骨龄均与年龄相符病因学诊断-中枢性性早熟确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：6岁以下发病的女孩。性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。病因学诊断-外周性性早熟按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。诊断tips随机的LH最有意义。LH0.3U/L即可考虑CPP；大多数青春期前女孩LH0.1U/LE220pg/ml提示CPP对CPP是否要做MRI？有争议，6岁前有20%CNS有问题，但仅2%是在6-8岁如无明显症状，如头痛、视力变化，对6-8岁的CPP不主张做MRIPaulB.Kaplowitz.PracticalPediatricandAdolescentGynecology,2013治疗-中枢性性早熟治疗目标为抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）；改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。GnRH类似物（GnRHa）是当前主要的治疗选择中枢性性早熟-以改善成年身高为目的的应用指征骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。预测成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。以骨龄判断的身高SDS＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。中枢性性早熟-不需治疗的指征性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者。骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。GnRHa治疗GnRHa剂量：首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。GnRHa治疗监测和停药决定治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况（阴毛进展不代表性腺受抑状况）首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇（E2）和子宫、卵巢B超；男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。GnRHa治疗监测和停药决定每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。为改善成年身高的目的疗程至少2年，具体疗程需个体化。GnRHa治疗监测和停药决定一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者（6岁）成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。左旋18-甲基炔诺酮（LNG）确诊真性性早熟肝功正常2-4mg/日每月随诊一次阴道涂片雌激素下降不满意可加至6～8mg/日雌激素下降正常逐渐减至2～4mg/日维持量治疗-中枢性性早熟有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常，如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需手术，仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。治疗-外周性性早熟按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。治疗－假性性早熟外源性雌激素－寻找雌激素来源而停止继续接触内源性雌激素－切除肿瘤滤泡囊肿的发生情况和原因为青春期前女童最常见的分泌雌激素的卵巢肿物正常女童尸体检查时可见到无症状的卵巢滤泡囊肿Salardi等报道在4～8岁正常女童中，B超检查可观察到卵巢有4个或以上的直径9mm的微小囊状结构，时现时消可能是卵巢对青春前脉冲式GnRH分泌的