第八章 甾苷

第八章甾体及其苷类第一节概述一、甾体的定义又名类固醇化合物（steroids）因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核，1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“〈〈〈”。C10、C13上各有一个甲基，称为角甲基,C17位有侧链。生源关系：甲戊二羟酸(MVA)途径乙酰辅酶A→角鲨烯→2,3-氧化角鲨烯→羊毛甾醇HO羊毛甾醇环戊烷并多氢菲的甾核环戊烷并多氢菲ABCD10135891714天然广泛存在:动物、植物、人种类多：动植物甾醇（也称固醇）胆酸、维生素D动物激素植物强心苷蟾酥毒素甾体生物碱甾体药物昆虫激素等二、基本结构和分类C3OH、成苷C17不同：不同类型分类原则A、B、C、D环的骈合C17侧链类型C17侧链A/BB/CC/DC21甾类羟甲基衍生物反反顺强心苷类不饱和内酯环顺、反反顺甾体皂苷类含氧螺杂环顺、反反反植物甾醇脂肪烃顺、反反反昆虫变态激素脂肪烃顺反反胆酸类戊酸顺反反天然甾类化合物的分类及甾核的稠合方式三．立体化学：１、母核的构型１、母核的构型1）、A/B环有顺式或反式。2）、B/C环都是反式，极个别为顺式，至令只发现一个。3）、C/D环有顺式和反式。ABCD101358917143HHHH２、取代基的构型C10、C13、C17侧链：β-构型C3--OH：C3-OH,C10-CH3顺式:β型（实线表示）C3…OH,C10-CH3反式:α型或epi(表)型（虚线表示）其他位置：ＯＨ，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ，－Ｏ－洋地黄毒苷元3-表洋地黄毒苷元β型α型OHOHOOOHOOOH四、甾类成分显色反应1、醋酐-浓硫酸（Liebermann-Burchard）红--紫--兰—绿—污绿--褪色2、氯仿-浓硫酸反应(Salkowski)氯仿层：红、兰浓硫酸层：绿色荧光3、三氯乙酸反应(Rosen-Heimer)红色-紫色•用于鉴别三种毛地黄毒苷。•毛地黄毒苷显黄色荧光。•羟基毛地黄毒苷显蓝色荧光。•异羟基毛地黄毒苷显灰蓝色荧光。4、三氯化锑或五氯化锑(Kahlenberg)反应黄色、兰色、灰兰色第二节甾体化合物一、C21甾体化合物CH2CH321孕甾烷Ａ、定义C21甾(C21-steroides）是一类含有21个碳原子的甾体衍生物。由植物中分离出的C21甾类都是以孕甾烷（pregnane）或其异构体为基本骨架。生物活性：抗炎、抗肿瘤、抗生育等。CH2CH3HHOCOCH3COCH35-孕甾烷孕甾烯醇酮黄体酮OＢ、结构特点1、A/B环反式，C/D环顺式，B/C环绝大多数为反式，止前仅此发现一个顺式（通光素）。2、Δ5，6，大多数在5，6位有双键。3、多数在C-20位有氧取代（-OH，或C=O）。4、C-17侧链多为α构型，也有β构型，在C-3、C-8、C-12、C-14、C-17、C-20均可能有β-OH取代，C-11上可能有α-OH取代。5、C-11、C-12上的-OH可能与有机酸成酯。Ｃ、存在形式C21甾类在植物体内以游离或苷两种形式存在，苷类的糖链多连在C-3位上，少数连在其它位置上（如C-20位）；其糖部分除2-羟基糖外，分子中还可能有2-去氧糖存在，可发生去氧糖的显色反应；C21甾苷类大都与皂苷、强心苷共存于植物中。Ｄ、结构类型3101317HOR1R2R3R4CCH3812R5128CH3CR1HO1713103R2R3HR4OHHＥ、理化性质大都是结晶形化合物；一般亲脂性较强（分子中往往存在酯键）。可溶于石油醚、乙醚等亲脂性溶剂中，不溶于水；C21甾苷类水溶性增大。二、海洋甾体化合物NNNH2OHHHsqualamine第三节强心苷类Cardiacglycosides一、强心苷的概述及生物合成1、概述定义：存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物作用：治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病分布：十几个科植物，动物中无。蟾蜍中所含的蟾毒，非苷类，而属甾类。2、生物合成甾醇为母核转化1、B/C反式，C/D顺式，A/B环大多数为顺式2、C3位-OH多为β-型少数为α-型(命名时冠以“表”字)例：洋地黄毒苷元3-表洋地黄毒苷元３、C14位-OH都是β-型(C/D环顺式)。OO146810111315171819222123甲型强心苷一、强心苷的结构与分类（一）苷元部分4、C10，C13多为β-CH3。5、其他：OH、C=O、C=C6、C17—β不饱和内酯环根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为：甲型强心苷：C17--五员不饱和内酯环（强心甾型）αβ-γ内酯乙型强心苷：C17—六员不饱和内酯环（海葱甾型）αβ，γδ-δ内酯146810111315171819乙型强心苷元OO212223OO146810111315171819222123甲型强心苷命名：甲型强心苷以强心甾为母核命名。乙型强心苷以海葱甾（或蟾酥甾）为母体命名。OOOHHHO毛地黄毒苷元：3β，14-二羟基-5β-强心甾-20（22）烯（甲型）OOOHHO海葱苷元：3β，14-二羟基-海葱甾-4，20，22-三烯（乙型（二）糖部分2-羟基糖，2，6-二去氧糖，6-去氧糖-羟基糖D-葡萄糖、L-鼠李糖6-去氧糖L-夫糖、D-鸡纳糖-去氧糖OCH2OHD-葡萄糖OCH3OCH3OOOH,OHH,OHH,OHHOOHCH3OHHOHOCH3CH3OCH3D-洋地黄毒糖L-夹竹桃糖D-加拿大麻糖（三）、糖和苷元的连接方式强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种：Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）Y一般初生苷其末端多为葡萄糖。1、毛地黄毒苷类；（洋地黄毒苷类）毛地黄品种较多，主要有毛花洋地黄和紫花洋地黄。毛地黄毒苷元羟基毛地黄毒苷元异羟基毛地黄毒苷元双羟基毛地黄毒苷元和吉他洛苷元。有的糖上还有乙酰基。在毛花毛地黄中，属一级苷的的毛地黄苷A、B、C、D、和E，其它大多数属次级苷。（四）、结构举例OOOHHOOCH3OOCH3OOOAcCH3OOOR2R2R1R2毛地黄毒苷元HH羟基毛地黄毒苷元HOH异羟基毛地黄毒苷元OHH双羟基毛地黄毒苷元OHOH吉他洛苷元H-OCOCH32、毒毛旋花子强心苷这类苷得自非州产的康毗毒毛旋花的种子中。如：k-毒毛旋花子次苷，加拿大麻苷和葡萄糖加拿大麻苷等，其强心作用与洋地黄毒苷类似，只是作用快，不持久。OOOCH2OOCH3OCH3OOOHOHORO毒毛旋花子苷元R=-CHO毒毛旋花子醇R=-CH2OH加拿大麻苷R=-CHOK-毒毛旋花子次苷-βR=-CHO葡萄糖加拿大麻苷R=-CH2OHK-毒毛旋花子苷R=-CHOCH2HOHOOOHOHOR2HOHHORhG-毒毛旋花子苷（乌本苷）OOR1OROHRRˊ绿海葱苷元HH绿海葱苷glcHOOR2HOHHOR1R1R2蟾酥它灵HOAc日蟾酥它灵OHH三、强心苷的理化性质（一）理化性质1、性状：无色结晶或无定形粉末，有旋光性，对粘膜有刺激性。2、溶解性：溶于亲水性有机溶剂，难溶于亲脂性有机溶剂。溶解性：糖的种类和数目一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮；难溶于乙醚、苯、石油醚。弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1)亲脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3:1）。原生苷:亲水性强、亲脂性弱，可溶于水等高极性溶剂而难溶于低极性溶剂，多为无定形粉末。例：洋地黄毒苷（3分子洋地黄毒糖），5个羟基，水溶液中溶解度(1:100000000)，氯仿（1:40）。OOCH3CH3ROOH乌本苷:单糖苷，8个羟基，水溶性很大（1:75），难溶于氯仿。OOCH3OHHOHOHOOHO鼠李糖异构体：毛花洋地黄苷乙：C14,C16-二OH毛花洋地黄苷丙:C12,C14–二OH溶解度毛花洋地黄苷丙水中的溶解度（1:18500）比毛花洋地黄苷乙大在氯仿中的溶解度，毛花洋地黄苷丙（1:1750）小于毛花洋地黄苷乙（1:550）。OO146810111315171819222123甲型强心苷3、内酯遇碱开环，酸化又环合。4、内酯环可氧化开裂(溶剂：水和醇）。5、5β、14βOH易脱水，生成次生脱水苷元。6、C-10醛基与C-3OH形成半缩醛。7、C-17β内酯可异构化为C-17α内酯8、邻二OH可被过碘酸氧化与碱作用内酯：加碱开环，加酸环合。OHOONaOHMeOHOHO异构化苷COOCH3OHCOOHCH3RtOHKOHOOOHOHOOOOOOHOOOH脱水反应强心苷混合强酸（3%-5%HCl）加热水解时，苷元往往发生脱水反应。（1）C14-OH最易发生脱水反应生成缩水苷元。（2）同时存在C14-OH和C16-OH，也易脱水，得到二缩水苷元。3）如将C3-OH氧化为酮基，则更使C5叔羟基活化，在温热条件下即可脱水而形成烯酮。同样，C16被氧化为酮基，也能促使C14-叔羟基脱水而形成烯酮。（4）若C4位有双键，可促使C3-OH与C4-H脱水，生成共轭双键。（二）苷键的水解1、酸催化水解：（1）缓和的酸水解：+H3O+-HOR+OOHHOH+HOORHH2OH+OORH稀酸（0.02-0.05mol/L)，可水解去氧糖的苷键，但2-OH糖糖苷键在此条件下不易水解，Ⅰ型强心苷水解成苷元和糖。主要水解苷元和α-去氧糖之间的苷键或α-去氧糖与α-去氧糖之间的糖键。而α-去氧糖与葡萄糖之间的糖键不易切断。对苷元影响较小，不会引起脱水反应。但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类，在此种条件下，16位甲酰基水解为羟基，得不到原生苷元。(2）强烈的酸水解：可水解2-OH糖苷由于2-OH的碱性诱导及下列互变，影响苷键原子质子化，从而干扰水解进行浓酸（3%--5%）、长时间加热回流或同时加压、水解Ⅱ型和Ⅲ型强心苷形成脱水苷元H3OH++HOHOHOROORHOHOORHOH（3）Mannich水解：盐酸丙酮法条件：1%氯化氢的丙酮中，20℃放置两周反应过程：先生成丙酮化合物，再水解为苷元和糖丙酮化物。用途：多数Ⅱ型苷注意：苷元分子中有邻二ＯＨ2、酶催化水解：植物中，有水解葡萄糖的酶，无水解α-去氧糖的酶水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖乙型比甲型易被水解糖基上有乙酰基，阻力大，水解慢其他生物酶如蜗牛酶，几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子的糖逐步水解例：紫花苷酶洋地黄毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黄苷B紫花苷酶羟基洋地黄毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黄苷A３、碱水解法▲酰基（酯键）水解NaHCO3,KHCO3-----使α-去氧糖上的酰基水解Ca(OH)2,Ba(OH)2----使α-去氧糖、α-羟基糖及苷元上的酰基水解NaOH碱性太强，不但使所有酰基水解，还使内酯环破裂▲内酯环裂开▲△20（22）转位及苷元异构化（三）、显色反应1、五员不饱和内酯环的反应：能形成活性次甲基（故乙型无此反应）（1）keddereaction:碱性3，5-二硝基苯甲酸。红色、深色（2）Baljetreaction:碱性苦味酸钠橙色、橙红（3）Legalreaction:碱性亚硝酰铁氰化钠红色(4)Raymondreaction:间二硝基苯紫红或蓝色反应名称试剂颜色λmaxnm:legal反应Na2Fe(NO)(CN)5.2H2O深红或蓝470亚硝酰铁氰化钠Kedde反应3，5二硝基苯甲酸紫红或红590Raymond反应间二硝基苯紫红或蓝620Baljet反应苦味酸橙或橙红4902、2-去O糖的反应（1）Keller-kilianireaction:界面：因苷元而异上层：绿色、兰色。▲显色情况与能否水解出2-去氧糖的难易有关▲对α-去氧糖和葡萄糖结合的，K-K反应阴性▲乙酰化2-