药品质量管理的关键技术及重点问题的把握

药品生产企业质量管理关键技术及重点问题的把握林梅福建省福抗药业股份有限公司执业药师继续教育执业药师继续教育1.药品生产企业的质量体系2.质量管理关键技术及重点问题的把握3.FDA检查的某些缺陷案例执业药师继续教育执业药师继续教育1.药品生产企业的质量体系1.1美国FDA六个体系检查模式FDA对药品生产企业的检查侧重于评估体系控制状态，也就是以六个体系为基础的检查。该六个体系是：●质量体系●设施和设备体系●物料体系●生产体系●包装和标签体系●实验室控制体系执业药师继续教育执业药师继续教育各体系之间相互关联。质量体系是六个体系的核心。六体系中的任一体系处于失控状况，则意味着该生产企业处于失控状况，缺乏质量保证。执业药师继续教育执业药师继续教育FDA的简略检查和全面检查简略检查一般包括至少对2个体系的审计，其中一个必须是质量体系。全面检查一般包括至少对4个体系的审计，其中一个必须是质量体系。上述情况说明质量体系在药品生产企业的GMP实施中起着至关重要的作用。执业药师继续教育执业药师继续教育1.2中国GMP六大系统审计这六大系统是：●机构与人员体系●厂房与设施设备体系●物料体系●生产体系●质量保证体系●实验室控制体系执业药师继续教育执业药师继续教育2.质量管理关键技术及重点问题的把握中国98版GMP正在修订中，许多内容参考了欧盟GMP。2008年1月1日，新的《药品GMP认证检查评定标准》开始实施。2.1质量体系的管理设计在药品生产企业，承担质量体系管理职能的部门是质量管理部门。质量管理部门通常分为两部分：质量控制（QualityControl,即QC）质量保证（QualityAssurance,即QA）执业药师继续教育执业药师继续教育QC的主要职责：质量控制（QC）原辅材料检验标签及包装材料检验中间体检验成品检验工艺用水检验洁净环境监测留样及留样观察稳定性试验不合格结果（OOS）调查取样取样执业药师继续教育执业药师继续教育QA的主要职责：质量保证（QA）批生产记录和检验记录审核，决定放行与否工艺规程、生产批记录母本及质量标准制定验证方案与验证报告的审批变更申请的审批设施与设备维护校验的审批GMP自检和供应商审计偏差及不合格品（OOS）的调查处理产品收回与用户投诉的调查处理员工培训审核产品质量审核整改与预防措施的落实（CAPA）执业药师继续教育执业药师继续教育2.2质量管理的文件系统欧盟GMP对文件系统的要求：良好的文件管理，是质量保证系统的一个关键部分。清楚的书面描述避免了口头传达产生的错误，并形成可追踪的批产品历史。质量标准、生产处方和说明、程序和记录必须是正确无误的，可供书面备查的。文件应清晰易懂。文件的设计、编写、审核和发放必须认真对待。制定的文件应与生产和上市许可授权的相关文件一致。执业药师继续教育执业药师继续教育良好的文件系统应把握以下几个关键点：（1）合规性文件首先应符合GMP的基本要求，覆盖GMP的要素。其次应符合质量的相关法规，如《中国药典》、《药品说明书和标签管理规定》等等。（2）科学性GMP是科学，生产质量的管理是建立在验证、系统管理、风险控制的原则上，不能违背客观事实，文件系统应符合科学性。执业药师继续教育执业药师继续教育（3）系统性文件的策划应有系统性，即相关一致性，应建立文件分类、编码识别系统，相关内容在不同文件中的描述（包括名称、表达方式）应相同。（4）动态性文件应定期审核。GMP及相关法律法规是发展的，不断变化的，应以动态的观点认识GMP。文件制定应结合这些变化，以及行业科技水平、管理水平的进步而不断修订和提升。执业药师继续教育执业药师继续教育（5）可操作性GMP等法规是企业执行生产质量管理的准则，应将法律化的条文转化为可操作性的文件。（6）可追溯性文件是生产质量全过程行为的依据，其实施的行为可依据文件或记录实现追溯，可从过程查记录，也可从结果查过程，因此文件和记录的设计、编制应符合可追溯性的特点。执业药师继续教育执业药师继续教育2.3物料监控与供应商审计生产用的物料应经质量管理部门审核和批准。原辅材料和包装材料来源应与质量管理部门批准的定点供应商一致。供应商审计的规程应包括以下几个基本内容：（1）评价供应商的原则；（2）认可标准；（3）审计人员的组成及资格；（4）审计的内容；（5）审计的周期；（6）批准程序。执业药师继续教育执业药师继续教育供应商管理中几个问题应注意：1）应有批准的定点供应商清单，并及时更新。该清单应受控发放至采购部门、仓储部门、质量管理部门等。2）与供应商的购货合同中应有质量标准。3）应建立供应商档案并由专人负责管理。供应商档案至少应含有：供应商的资质证明文件、质量标准、审计记录、购货合同等。4）关键物料应有备用的（2～3家）合格的供应商。执业药师继续教育执业药师继续教育2.4生产过程监控及成品放行成品的放行审核，主要包含对批生产记录、批包装记录及成品批检验记录的审核。在上述审核中，应特别关注关键工艺控制点和关键检测数据的趋势，分析是否在正常范围内，若超趋势（OOT），应进行原因调查，严重的应进行纠偏行动，以避免重大质量问题的出现。执业药师继续教育执业药师继续教育2.5偏差调查及实验室不合格结果（OOS）的调查偏差应及时进行记录和评估，重大偏差或重复出现的偏差，应调查根源原因，并采取恰当的整改与预防措施。应有实验室OOS调查SOP，规定出现OOS时，QC人员，QC主管及QA人员在调查过程中的职责，复检和重取样的条件，复检时应检测多少份，如何报告结果等等。执业药师继续教育执业药师继续教育2.6变更控制应建立变更控制的书面程序，阐明质量管理部门（QA）的职责，规定变更从申请、调查评估、审核、申报，直至批准所实施的步骤。下列事项应纳入变更控制中：质量标准分析方法原辅材料设施、设备辅助系统工艺规程标签和包装材料计算机软件执业药师继续教育执业药师继续教育2.7验证与再验证（1）应有验证主计划和验证年度计划，以及实施情况记录。（2）确认或验证对象应包括厂房设施、关键设备、生产工艺、分析方法、计算机系统、空调系统、工艺用水系统、清洁程序等。当上述因素发生变更时，应进行确认或验证。（3）验证主计划、验证年度计划、验证方案、验证报告应经过质量管理部门审核、批准。（4）应制定合理的再验证周期。执业药师继续教育执业药师继续教育2.8客户投诉、产品退货及召回应建立投诉处理程序、产品退货程序及产品召回程序。投诉处理程序应规定记录投诉编号、投诉日期、产品信息、客户信息等。投诉处理应制定时限。对可能超过时限的情况，应与客户及时沟通。对质量投诉、退货或召回，应及时进行文件记录和评估，调查根源原因，并采取恰当的整改与预防措施。执业药师继续教育执业药师继续教育2.9整改与预防措施（CAPA）CAPA体现较高层次的质量体系职能，直接由高层管理者管理。CAPA体系要素包括：（1）确定有用的信息（数据）来源，如OOS或OOT，偏差，投诉，召回，内部和外部GMP检查等。（2）分析信息，确定根源原因。（3）执行解决方法来达到预期的控制标准，防止再次发生。（4）跟踪检查，确保有效控制。执业药师继续教育执业药师继续教育2.10产品质量审核企业质量负责人应定期组织产品质量审核。产品质量审核是对产品生产过程的关键工艺控制参数、产品的关键质量检测指标、重大偏差及不合格处理、客户反馈及投诉情况、变更情况、产品稳定性等情况进行阶段性的回顾总结，并对审核结果进行评估，提出是否需要采取整改和预防性措施（CAPA），是否需要进行再验证的意见。执业药师继续教育执业药师继续教育3.FDA检查的某些缺陷案例z某企业将XX-Na（钠盐）的红外鉴别测试与对照品XX-H（酸）的红外光谱图相比较，这两种光谱图并不等同，事实上它们之间差距很大。z某企业的红外鉴别测试实际没有每批进行。QC人员只是简单地采用先前的光谱图进行改批号复制。z某变更控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行，而非以划去原文内容并对更正内容的签名方式进行。并且，对此修改没有任何书面解释。z没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制。执业药师继续教育执业药师继续教育z某企业的QC实验室有三个HPLC系统，据报告每年测试2000份样品。然而，他们每两年才进行一次校准（由政府机构校准）。z至少有好几个FDA483提及了校准后证书上提供的信息不完整这一观察发现。工厂没得到其它信息,不可能对仪器校准进行足够的审查(无论工厂本身或外部审计人员)。zHPLC的校准不充分，不能确定灯的能量是否达到灵敏度要求，以确保在杂质测定中能检测到低浓度的杂质。执业药师继续教育执业药师继续教育z用于称量某样品的天平在某范围内进行校准，然而依照该测试方法称重的样品大大低于校准下限值。z使用pH值4.0、7.0和9.0的缓冲液对某pH计进行校准，然而，却被用于测量pH值约为12的某物质。z每次使用HPLC方法测试时不进行系统适应性测试。执业药师继续教育执业药师继续教育z某企业没有强迫降解研究数据以说明稳定性测试方法是有效的。管理层表示，在200X年进行该研究时，工厂没有保留原始数据。而且，没有样品制备记录，降解样品处理或实际测试记录。也没有记录显示样品被送到一个合同实验室进行峰值纯度研究。z某企业运用USP检测方法如定氮法、微生物限度检查法等检验其产品，出具USP检验报告，但事先没有对方法在其实验室的适用性进行确认。执业药师继续教育执业药师继续教育z某企业其原料药（API）生产过程中有使用有机溶剂，但内控质量标准未制定残留溶剂的限度，因而没有逐批检测。z某企业的API是通过两小批合并得到一个更大的批号，单个批次并没有做残留溶剂检测，混合前没有证明两小批产品质量符合规定。同时发现事先没有进行混粉验证。z在某企业微生物实验室，对于产品的名称是如何印在数据页面上的问题，分析员拿出印章和印泥，并演示这是如何完成的，没有相应的规程保证QC实验室数据的真实完整性。执业药师继续教育执业药师继续教育z某API的工艺验证报告对两种特定杂质“杂质E”和“杂质F”没有提出可以接受的最底标准。批记录审查（20个连续的批次）发现验证后的批次中这两种典型杂质含量比验证批高出许多。大量批次显示“杂质E”值是验证批次的两倍。z某企业调查不合格和超趋势批号产品时，没有找出发生问题的原因。如氮测定值不合格，只是进行重处理，而没有找出氮测定值偏高的原因。执业药师继续教育执业药师继续教育z某企业一年来记录在案的总计235个“微小”偏差，但其中仅有一个作为偏差调查进行详细记录，没有充分调查和记录的微小偏差包括：1）某API批号为XXX的生产最后没有形成产品结晶，原因在于某一操作工失误加入过量溶剂，而使用未经验证的方法来强制结晶。此批随后被分为三部分，并且与其它三个生产批合，最后形成***，***和***批。这被列为微小偏差，而且企业对此没有进行全面调查。2）某API某生产批次的收率仅为57%，大约低于平均水平30%左右，原因归罪于计算机系统导致过高的初始工艺温度。对此企业没有提供进一步的信息或论证。这也被列为微小偏差，并未进行充分调查。执业药师继续教育执业药师继续教育z某企业对某API的连续两批含量、相关物质以及残余溶剂超标检测结果的调查只限于确认没有实验室误差，结果是正确的。没有评估确定造成多次重大不合格的根源原因，也没有深入调查对其他批次的潜在影响，唯一的行动是对那些批次重处理，然后将其卖到本地市场而非美国。z审查某API的一些效价超标时，发现此“OOS“是由于某生产设备的温度传感器发生故障所导致，并且温度已超过了临界控制范围。审查其他偏差报告时又发现，早期的效价超标发生后，企业也曾采取了一些包括提高传感器校正频率在内的改正措施。但检查时发现，这些措施并没有得到实施，企业也没有再采取其它的改正措施。执业药师继续教育执业药师继续教育z仅仅基于一个新样品的测试，而认定某批效价的“OOS”无效。检查企业的SOP时发现下列问题：¾如果假设的“OOS”原因不确定，第二个分析人员将测试一个新样品。¾如果第二份样品达标，则结论就是原始样品有缺陷。