药物合成

药物合成反应实验讲义化学药物研究所武汉大学药学院2009年8月2目录实验一3,4-二氯硝基苯的制备......................................................................................................3实验二查耳酮的制备.....................................................................................................................4实验三三苯甲醇的制备...............................................................................................................5实验四苯佐卡因（BENZOCAINE）的合成.............................................................................73实验一3,4-二氯硝基苯的制备一、目的要求了解硝化反应及常用的硝化试剂的使用，熟悉反应装置和搅拌、过滤等操作。二、实验原理ClClHNO3,H2SO4ClClNO2三、原料规格及配比邻二氯苯：1,2-Dichorobenzene，[95-50-1]，C6H4Cl2，FW147.00，mp-17o，bp180o，d1.306，toxic，irritant。/0.063mol，9.3g，7.1mLH2SO4：Sulfuricacid，98%，[7664-93-9]，FW98.08，d1.840，highlytoxic，oxidizer。/0.201mol，19.3g，10.5mLHNO3：Nitricacid，65%，[7697-37-2]，FW63.01，d1.40，highlytoxic，oxidizer。/0.154mol，14.9g，10.7mL四、产物性质3,4-二氯硝基苯：3,4-Dichoronitrobenzene，[99-54-7]，C6H3ClNO2，FW192.00，mp39-41o，bp255-256o，toxic，irritant。五、实验操作于装有机械搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸，水浴冷却下，滴加硫酸，控制滴加速度，使温度保持在50oC以下。滴完后，换一滴液漏斗，于40-50oC内滴加邻二氯苯，30min内滴完，升温至60oC，反应2h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置20min，过滤，水洗至pH6-7，真空干燥，称重，计算收率。附注：1、此硝化反应须达到40oC才能反应，低于此温度，会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加邻二氯苯时调节滴加速度，使温度控制在40-50oC。2、3,4-二氯硝基苯的mp39-41oC，不能用红外灯或烘箱干燥。六、实验现象及产率计算4七、思考题1、硝化试剂有很多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。2、配制混酸时能否奖浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？实验二查耳酮的制备一、目的要求了解Aldol缩合反应的机理、特点及反应条件。二、实验原理CHO+COCH3NaOH-H2OHCCHCO三、原料规格及配比苯甲醛：Benzaldehyde，[100-52-7]，C7H6O，FW106.12，mp-26o，bp178-179o，d1.045，irritant，light-sensitive。/0.0867mol，9.2g，8.8mL苯乙酮：Acetophenone，[98-86-2]，C8H8O，FW120.15，mp19-20o，bp201-203o，d1.030，irritant。/0.0866mol，10.4g，10.1mL乙醇：Ethanol，95%，[64-17-5]，C2H6O，FW46.08，mp-130o，bp78o，d0.7893，flammable。/25mL氢氧化钠：Sodiumhydroxide，[1310-73-2]，NaOH，FW40.00，mp318o，bp1390o，d2.130，corrosive，hygroscopic。/0.110mol，4.4g，溶于40mL水四、产物性质查耳酮：trans-Chalcone，1,3-diphenyl-2-propen-1-one，[614-47-1]，C15H12O，FW208.26，mp55-56o，bp208o/25mm。五、实验操作于装有电磁搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的250mL三颈瓶中，加入氢氧化钠水溶液、95%乙醇25mL及苯乙酮，水浴控制20oC下，滴加苯甲醛，滴加过程中控制反应温度在20-25oC。加毕，于该温度下继续搅拌反应0.5h，加入少量的查耳酮做晶种，继续5搅拌1.5h，析出沉淀，抽滤、水洗至中性，真空干燥，称重，计算收率。附注：1、查耳酮的mp55-56oC，不能用红外灯或烘箱干燥。六、实验现象及产率计算七、思考题1、本实验中可能的副反应有哪些？怎样可以避免？2、为什么查耳酮析晶较困难？实验三三苯甲醇的制备一、目的要求了解格氏试剂的制备、应用和进行格氏反应的条件；熟悉搅拌、回流、萃取、蒸馏等操作。二、实验原理BrMgBrCMgNH4Cl++无水乙醚OMgBr无水乙醚OMgBrOMgBrOH三、原料规格及配比溴苯：Bromobenzene，[108-86-1]，C6H5Br，FW157.02，mp-31o，bp155-156o，d1.491，irritant。/0.0504mol，7.9g，5.3mL6镁：Magnesium，[7439-95-4]，Mg，FW24.31，mp318o，bp649o，d1.738。/0.0576mol，1.4g二苯甲酮：Benzophenone，[119-61-9]，C13H10O，FW182.22，mp48-49o，bp305o，d1.111，irritant。/0.0500mol，9.0g乙醚：Diethylether，[60-29-7]，C4H10O，FW74.12，mp-116o，bp34.6o，d0.706，flammable，toxic。/45mL氯化铵：Ammoniumchloride，[12125-02-9]，NH4Cl，FW53.49，d1.53，irritrant，hygroscopic。/饱和溶液40mL四、产物性质三苯甲醇：Triphenylmethanol，[76-84-6]，C19H16O，FW260.34，mp161-164o，bp360o。五、实验操作1.苯基溴化镁的制备：在干燥的250ml三颈烧瓶上分别装上机械搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗，在冷凝管上中装上氯化钙干燥管。向反应瓶中加入1.4g镁屑及一小粒碘。在滴液漏斗中加入5.3mL溴苯和20mL无水乙醚，混匀。从滴液漏斗中加入约5ml混合液于三颈烧瓶中，至碘的颜色消失，开动搅拌器，继续滴加其余混合液，控制滴加速度，维持反应液呈微沸状态。若反应物呈粘稠状，则补加无水乙醚。滴加完毕，回流搅拌30min，使镁屑作用完全。2.三苯甲醇的制备：将反应瓶置于冰水浴中，在搅拌下从滴液漏斗中缓慢加入9.0g二苯甲酮和25mL无水乙醚的混合液。加毕，升至室温，并回流30min，使反应完全。在冰水浴中于搅拌下由滴液漏斗滴入40mL饱和氯化铵溶液，以分解加成物而生成三苯甲醇。分液，收集乙醚层，常压蒸干。瓶中剩余物用约80%的乙醇进行重结晶（可先用95%的乙醇溶，再加水）。干燥后称重，测熔点。六、实验现象及产率计算七、思考题1、本实验操作中需要注意的最重要事项是什么？2、制备格氏试剂时为何要用加一小粒碘？3、格氏试剂制备中，除了乙醚外，还可以使用哪些溶剂？7实验四苯佐卡因（Benzocaine）的合成一、目的要求通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。掌握酯化和还原反应的原理及基本操作。二、实验原理苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：COOC2H5NH2苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90oC；易溶于乙醇，极微溶于水。合成路线如下：CH3NO2+Na2Cr2O7+H2SO4COOHNO2+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2OCOOHNO2+C2H5OHH2SO4COOC2H5NO2+H2OCOOC2H5NO2+Fe+H2OCOOC2H5NH2+Fe3O4三、原料规格及配比对硝基苯甲酸：4-Nitrobenzoicacid，[62-23-7]，C7H5N2O4，FW167.12，mp239-245o，cancersuspectagent，moisture-sensitive。/0.036mol，6.0g乙醇：Ethanol，[64-17-5]，C2H6O，FW46.08，mp-130o，bp78o，d0.790，flammable。/0.469mol，24mLH2SO4：Sulfuricacid，98%，[7664-93-9]，FW98.08，d1.840，highlytoxic，oxidizer。/0.038mol，3.7g，2.0mL还原铁粉：Iron，[7439-89-6]，Fe，FW55.85，d7.860。/0.077mol，4.3g氯化铵：Ammoniumchloride，[12125-02-9]，NH4Cl，FW53.49，d1.53，irritrant，hygroscopic。/0.0129mol，0.7g8四、产物性质4-氨基苯甲酸乙酯：Ethyl4-aminobenzoate，[94-09-7]，C9H11NO2，FW165.19，mp88-90o，irritant。五、实验操作（一）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6.0g，无水乙醇24mL，逐渐加入浓硫酸2mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，加热回流80min；稍冷，将反应液倾入到100mL水中，抽滤；滤饼移至研钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10mL（由0.5g碳酸钠和10mL水配成），研磨5min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。（二）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中，加入水25mL，氯化铵0.7g，铁粉4.3g，加热至微沸，活化5min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5.0g，充分激烈搅拌，回流反应90min。待反应液冷至40oC左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH7~8，加入30mL氯仿，搅拌3~5min，抽滤；用10mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5%盐酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氢氧化钠调至pH8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因，计算收率。附注：1.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。2.还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁粉还原反应的重要因素。六、实验现象及产率计算七、思考题1、酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作需要注意的主要事项包括哪些？92、对氨基苯甲酸的酯化反应过程中，可以用浓硫酸作为催化剂。试列举几种其他可能的用于催化该反应的催化剂。3、列举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。