第三章 药物的化学结构与药物代谢 - 新

第三章药物的化学结构与药物代谢药物代谢的酶1第Ⅰ相的生物转化2第Ⅱ相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用4药物的化学结构与药物代谢第一节概述introduction•药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。•当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。•药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物转化。•第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。•第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。第二节药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolism酶的分类细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）还原酶系（reductase）过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）•水解酶（hydrolases）第三节第Ⅰ相的生物转化phaseⅠbiotransformation•第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。•氧化反应（oxidations）•还原反应（reductions）脱卤素反应（dehalogenation）•水解反应（hydrolysis）第Ⅰ相的生物转化phaseⅠbiotransformation一、氧化反应（oxidations）•1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化•含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。•如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如苯妥英和保泰松。•若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。•芳环上含强吸电子基的药物，如可乐定和丙磺舒则不发生芳环的氧化代谢。•2．饱和碳原子的氧化（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。•长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。例如抗癫痫药丙戊酸钠（sodiumvalproate），经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。•烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。异戊巴比妥•取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。乙酸己脲3．含氮化合物的氧化•含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。4．含氧化合物的氧化•含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C-O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。5．含硫化合物的氧化•含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应─S-脱烷基、氧化脱硫和S-的氧化。第四节第Ⅱ相的生物转化phaseⅡbiotransformation•第Ⅱ相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。•结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式;然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。•药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。第Ⅱ相的生物转化phaseⅡbiotransformation•对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸（p-aminosalicylicacid）。谷胱甘肽结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸的结合241氨基酸的结合3氨基酸的结合356甲基化结合乙酰化结合解热镇痛药对乙酰氨基酚发生何种结合反应？酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和3~9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。第五节药物代谢的影响因素及其在新药研究开发中的应用药物代谢的影响因素有哪些？1.种属差异性2.个体差异性3.年龄的差异4.性别的差异5.酶的诱导作用6.酶的抑制作用药物代谢在新药研究和开发中的应用，并举例说明。1.利用药物的活性代谢物得到新药2.利用代谢活化改变药物的药代动力学性质3.利用药物代谢避免药物的积蓄副作用4.难于代谢，增加药物的稳定性选择1.关于药物结构中的芳香环羟化代谢，叙述错误的是（）A带有供电子基团的芳环容易在邻对位被氧化B带有吸电子基的芳环羟化主要发生在间位C带有强吸电子基的芳环容易被羟化D若药物含有两个芳环，一般只有一个芳环容易发生氧化2.卡马西平的主要代谢反应发生在哪个基团上（）A苯环B双键C酰胺D叔胺3.含芳环的药物主要发生以下哪种代谢（）。A.还原代谢B.氧化代谢C.脱羟基代谢D.水解代谢4.含芳环药物的氧化代谢产物主要是以下哪一种（）。A.环氧化合物B.酚类化合物C.二羟基化合物D.羧酸类化合物5.下列哪些叙述是正确的（）A.通常药物经代谢后极性增加B.通常药物经代谢后极性降低C.大多数药物经代谢后活性升高D.药物经代谢后均可使毒性降低填空1.药物代谢包括两个过程，即（）、（）。2.药物第Ⅱ相代谢即生物结合，主要有（）、（）、（）、（）、（）、（）等。3.药物代谢酶主要有（）、（）、（）、（）等。4.药物Ⅰ相代谢主要有（）、（）、（）、（）等。