恩诺沙星、替米考星掩味技术发展情况总结

1、苦味产生的机理2、目前掩味技术的发展3、恩诺沙星、替米考星掩味4、氟喹诺酮类掩味相关人有酸、甜、苦、咸4种基本味觉，分别由不同刺激引起。4种基本味觉与其他传入冲动如触觉、嗅觉、温觉等在中枢综合也可形成其他味觉如香、辣、涩等。目前，苦味掩味技术主要是用各种化学物质针对味觉形成的不同环节进行干预。和其他味觉一样，苦味是由含有化学物质的液体刺激引起的感觉。味觉的感受器是味蕾，味蕾呈卵圆形，主要由味细胞和支持细胞组成，味细胞顶部有微绒毛向味孔方向伸展，与唾液接触，细胞基部有神经纤维支配。味觉的形成机理是：分布于味蕾中味细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在液相中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号沿面神经、舌咽神经或迷走神经进入延髓孤束核，更换神经元到丘脑，最后投射到大脑中央后回最下部的味觉中枢，经过神经中枢的整合最终产生苦味感知。存在于食物和药物中的苦味物质基本上都是天然存在的成分，主要包括生物碱、萜类、糖苷类和苦味肽类,另外还有胆汁、某些氨基酸等,一些含氮有机物及某些无机盐类也有苦味。这些物质的分子大多含有诸如-NO2、=N、=N-、-SH、-S-、SO2H、-S-S、=C=S等官能团,它们最广泛的结构特征首先是能作为配基形成金属离子鳌合物，其次是都具有比较明显的脂溶性。迄今为止共分离得到11种苦味素，其中柠檬苦素(limonin)、吴茱萸苦素(rutaevine)、吴茱萸苦素乙酸酯(rutaevineacetate)、格罗苦素甲(graucinA)、吴茱萸内酯醇(evodol)、黄柏酮(obacunone)、jangomolide的结构均为已知的。目前又发现了4种新化合物,已确定了结构：12α-羟基柠檬苦素(12α-hydroxylimonin)、12α-羟基吴茱萸内酯醇(12α-ydroxyevodol)、6α-乙酰氧-5-表柠檬苦素(6α-acetoxy-5-epilimonin)、6β乙酰氧-5-表柠檬苦素(6β-acetoxy-5-epilimonin)。药物中的苦味物质2.4通过与药物竞争苦味受体或阻断向大脑发送苦味信号2.3可逆和暂时地麻痹味蕾2.2避免苦味药物与味蕾的直接接触2.1加入矫味剂使味蕾产生错觉1加入矫味剂1、甜味剂，如蔗糖、甜菊苷等麻痹或让味蕾产生错觉。主要针对较弱的苦味或不良味感（如咸味、酸味）。2、芳香剂，如薄荷油、茴香等通过对味觉方面的影响来改善苦味。在制剂矫味中，多选用水果味的香精。原理是味觉和嗅觉有着密切的关系，改善嗅觉，从而掩盖苦味。3、胶浆剂，如淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。依靠其粘稠、缓和的性质来控制药物由唾液向味蕾扩散以达到矫味的目的，还有助于保持溶液的稳定。4、苦味遮盖剂，是对可遮盖大多数苦味的某些物质的统称，如芬美意香精中的苦味遮盖剂，它是一种茴香醛类物质，对许多种类的苦味均有一定的遮盖效果。一些氨基酸会缓解药物的苦味程度或缩短苦味在口腔中的滞留时间，如谷氨酸钠，由于其可缩短苦味在口腔中的停留时间，也被视为一种苦味遮盖剂5、矫味增强剂，能有效地增强矫味效果，达到掩味的目的，例如碱土金属氧化物、碱土金属氢氧化物或碱性氢氧化物。另外，还包括磷酰化氨基酸，如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及它们的混合物。丁香油和碳酸钙，已被发现具有显著的掩味效果，用于咀嚼、在口中溶解或服用前溶解的剂型。2包衣法包衣法是固体制剂最常用的掩味方法,包括薄膜衣、肠溶衣和糖衣3种。包衣后可减少药物与味蕾的接触，从而掩味。小颗粒包衣可以增加后续剂型品种，如装胶囊、压片、制成颗粒剂等。包衣法的掩味效果极佳，非常适合中西药片剂和较新剂型,如咀嚼片、口含片、口崩片、干混悬剂等的掩味。已有人制备了盐酸茚氯嗪（一种苦味药）的微粒，并用氢化油和表面活性剂的混合物为包衣材料，采用侧喷法，进行流化床包衣。经过加热处理，显著延迟了药物从包衣微粒中的溶出，达到掩味的目的。3泡腾剂将有机酸如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢盐混合，加适量辅料制成。遇水后会产生一定量的CO2，麻痹味蕾而起到掩味的作用。对于盐类药物的苦味、涩味、咸味有所改善。并适合于中药的掩味。通常与甜味剂、芳香剂配合使用。4乳剂将药物包裹在适宜的乳滴中，减少药物与味蕾的接触，从而达到掩味的目的。将药物溶于内水相，制备成w/o/w复乳,在体系稳定的前提下，到达胃液，药物通过油相释放。对于脂溶性药物，必须要形成乳滴包裹。这种方法有一定的技术难度，目前仅限于实验室研究。5分子包合技术由于环糊精具有特殊的中空筒状结构,药物可以被嵌入环糊精分子内部,形成稳定的包合物,降低药物在口中的溶解度或减少药物与味蕾直接接触，从而达到掩味的目的。包合物进入体内后药物再缓慢地释放出来,发挥疗效。药物制成包合物后不仅能掩味,而且能改善药物的溶解度,增加其稳定性。但是这种方法载药量低,只适合于低剂量药物,且对药物分子结构和大小有要求。形成包合物常用的大分子材料有环糊精类、淀粉、硫脲、尿素、胆酸盐类等。其中，环糊精类最为常用。已有专利报道将布洛芬用环糊精包合，掩味效果非常明显。6离子交换树脂吸附法离子交换树脂为高分子聚合物,多含有可电离活化的基团,因此,对一些离子型的苦味物质有一定的吸附作用。正确选择离子交换树脂，可以使药物不能在口中释放，从而使病人在吞咽药物时感觉不到苦味。当药物树脂结合物接触到胃肠液时，药物从树脂中释放出来，溶解并按通常的方式吸收。树脂经过胃肠道不被吸收。这种掩味方法特别适合于多组分的中药复方制剂。包括雷尼替丁和帕罗西丁在内的很多药物已成功地应用这种技术掩味。聚苯乙烯基阳离子交换树脂用来掩盖扑尔敏、盐酸麻黄碱、苯海拉明的苦味。已有树脂用于对极苦的喹诺酮类药物进行掩味，例如交联二乙烯苯基异丁烯酸酯。7多孔物质吸附常用沸石、活性炭、二氧化硅等具有多孔的物质也可以作为药物载体，降低口中药物浓度而达到掩味的目的，同时可以达到缓控释效果8蜡质材料熔融制粒法或喷雾冷凝法熔融法是用低熔点辅料，如各种蜡类、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、聚乙二醇等作为熔合剂，将它们与药物及其他辅料一同加热、搅拌、熔融，药物粉末会被黏结成颗粒状或团块状。由于蜡质材料亲水性差，在包裹后可最大限度的减少药物与味蕾的接触，从而达到掩味的目的。蜡质材料在掩味的同时，也可能会阻滞药物的溶出，要考虑药物的生物利用度。也可以将药物混悬于熔合剂中，用喷雾冷凝法制粒来掩味。Yajima发明了一种喷雾冷凝的掩味方法。使用一种喷雾干燥器，不需要使用溶剂或移动物料进行干燥，形成的薄膜比用其他的方法更紧密。而且这种方法很容易实现工业化。这种球形基质中包含着克拉霉素（一种大环内酯类抗生素）。丙烯酸树脂和单硬脂酸甘油酯作为辅料，防止药物在口中释放并确保在胃肠道中快速释放。9微囊这是一种掩盖药物不良臭味的很有效的方法。原理是减少药物与味蕾的接触。以阿齐霉素、罗红霉素为模型药物，采用滴制法制备海藻酸钙载药微囊，具有显著的掩味效果。以水溶性极好，具有苦味及麻舌感的马来酸氯苯那敏为模型药物，采用Wurster式流化床，制备平均粒径100μm以下的掩味微囊，掩味时间大于30s，且30min药物释放度良好。有人用几种溶解度为pH依赖的纤维素聚合物（CAT、PMCP-55和UPMCP-50），制备了头孢呋辛酯微囊，最终目的是在掩味的同时，保证药物在肠道内释放。药物释放和稳定性研究表明BPMCP-55最有优势。YoshimiHashimoto采用w/o/w乳剂溶剂蒸发的方法制备了曲美布汀的微囊，由志愿者受试并评价，肯定了这种方法对药物掩味的作用。10固体分散体固体分散技术也是非常有效的掩味方法。将药物和辅料溶于有机溶剂，然后除去溶剂制得固体分散体。本方法适于热稳定的药物。有研究以明胶为载体材料，采用溶剂挥发法、喷雾干燥法和研磨法，制备了银杏叶提取物的固体分散体，均有掩味作用，并进一步制备了口腔崩解片。11麻痹剂具有麻痹的成分，味蕾被短暂可逆地麻痹，短时间内感觉不到药物的味道。例如苯酚钠，可使味蕾麻痹4－5s,从而感觉不到药物的苦味。12苦味阻滞剂通过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导达到掩味目的，不同传导机制的苦味要通过不同的阻滞剂掩味。美国灵瓜金公司开发的腺苷酸(AMP)通过与苦味物质竞争与鸟苷酸结合蛋白偶联受体(GPCR)，受体部位结合发挥掩味作用，2003年已被美国FDA批准为食品添加剂13改变药物结构将药物制成无苦味的前体药物，进入体内后通过代谢释放活性成分，从而达到掩味的目的。在不影响药效的前提下，将化合物制成盐，改变药物的溶解度、味道等物理性质，也可起到掩味的作用。也可用降低药物溶解度的方法。这种方法适用于苦味强度依赖于溶解度的药物。例如苦味药琥乙红霉素一水合物，化学修饰为琥乙红霉毒琥珀酸乙酯，溶解度降低，这种结构是无味的，可以制成咀嚼片。14其他技术将药物制成脂质体虽然也是掩味的理想技术，但前提是不能改变药物的体外溶出动力学性质，物理、化学稳定性，生物利用度等，有一定难度。一些脂类物质、碳水化合物、卵磷脂、明胶、多胺也已有效地用于药物掩味。另有专利报道将苦味药物与非离子表面活性剂结合，形成疏水的复合物，用于掩味。15综述国内外在掩味方面的研究不断深入，取得了一定的进展。但这些掩味技术都具有一定的局限性，与理想的掩味方法还有一定差距。并且大多数技术，如包衣、微囊、离子交换树脂吸附法、分子包合技术、蜡质材料熔融制粒法或喷雾冷凝法等，都对生产设备有很高的要求。1、恩诺沙星棕榈酸盐（成盐）恩诺沙星，味苦，不溶于水，根据其为两性化合物的性质，市场将其制成盐来增加其溶解性，常用的是盐酸盐、乳酸盐、钠盐，但有苦味，动物不爱吃，影响疗效。目前，有研究表明恩诺沙星棕榈酸盐的内在性质、抑菌效果与恩诺沙星一致，但能有效抑制其苦味，适宜动物给药。2、恩诺沙星微囊物恩诺沙星固体分散体混悬液以乳化溶剂扩散法制得，以其为囊心物，用外部胶凝法制备恩诺沙星复合微囊.取适量海藻酸钠，加入恩诺沙星固体分散体混悬液中溶解，得液体A.另制备一定量氯化钙和壳聚糖溶液，为液体B.将液体A按一定速度加入液体B中，固化一定时间后得包被恩诺沙星固体分散体的复合微囊.将微囊过滤，置于真空干燥箱40℃干燥即得恩诺沙星复合微囊.以物理方法有效掩盖恩诺沙星的苦味必须阻止恩诺沙星在动物口腔中释放.目前报道主要是以微囊或微球包被阻止药物释放，由于恩诺沙星苦味值极低，已有的制剂矫味效果往往较差，且生产要求较高。替米考星目前，有公司（佛山市正典生物技术有限公司）运用微囊化技术，成功研制了替米考星分子微囊（呼蓝康），是替米考星的缓释掩味制剂，彻底解决（有待考证）替米考星本身的苦味问题。主要利用高分子材料制备囊膜，将替米考星包裹镶嵌在一起，利用喷雾冷凝悬浮造粒技术，制备成粒度均匀的微型胶囊（呼蓝康），做到掩味适口，过胃肠溶，缓释控释，使替米考星在猪疾病预防和治疗上更有效的应用。但技术要求高，是否适合我们公司，是否真正适合大生产还有待考究。喹诺酮类药物构效关系喹诺酮类药物构效关系1、二氢吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位羧基和4位酮基与DAN回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。若用其他基团取代均导致抗菌活性消失。2、1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。N-1位若为脂肪烃基取代，以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；若为脂环烃取代基,以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若为苯基取代时，其抗菌活性与乙基相似。3、2位引入取代基，其活性减弱或消失。4、5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时，活性降低。5、6位引入氟原子使药物与细菌DNA回旋酶的结合力增大2-17倍，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了1-70倍。抗菌活性增加约30倍。6、7位取代可明显增强抗菌活性,其大小顺序为：哌嗪基二甲氨基甲基卤素氢，以哌嗪基为佳。7、8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强;若8位取代基为甲基、甲氧基或乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生光学异构体，以S异构体活性更强。