常用降糖药物讲义

1常用降糖药物2DM药物分类降血糖药：胰岛素促泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：拜唐苹®3降糖药物的作用机制4双胍类口服降糖药主要包括苯乙双胍和二甲双胍目前苯乙双胍已经停用---因乳酸酸中毒5胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类作用机制6二甲双胍：作用特点增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢改善周围组织胰岛素与受体的结合和受体后的作用，改善胰岛素抵抗7主要降低空腹高血糖双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关单独应用，不会引起低血糖二甲双胍：作用效果8双胍类：适用范围肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选药物9双胍类：不良反应乳酸酸中毒消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等肝、肾功能损害加重酮症酸中毒体重过度减轻10二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲双胍11准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1格华止产品说明书（英文）急性肾功能不全血管内注射碘剂造影乳酸酸中毒二甲双胍血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等12双胍类：禁忌（或慎用）1型DM糖尿病并发急性、慢性并发症肝肾功能损害者（老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者心力衰竭、心肌梗死或缺氧者双胍类过敏者严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用13噻唑烷二酮类（TZD）口服降糖药PPAR-激动剂（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-）过氧化物酶增殖激活受体14PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制15作用特点通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周）对空腹和餐后血糖都有影响单独应用，不易引起低血糖16适用范围和常用药物在超重/肥胖2型糖尿病患者作为一线药物目前临床上应用的TZD药物罗格列酮吡格列酮17禁忌及副反应肝毒性，禁用于活动性肝病或肝酶显著升高﹥2.5倍的病人可引起体液潴留、体重增加、诱发和加重心衰、可能引起眼底黄斑水肿不用于水肿的患者不用于心功能不全患者不用于1型糖尿病18TZD的不良反应——水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581–587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.1943%64%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%心血管死亡风险心梗风险罗格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06荟萃分析：42项RCTn=27790用药时间不少于24周各组治疗时间相近罗格列酮与心血管风险NissenSE.NEnglJMed.2007.5.21Publiconline.20RECORD中期结果PresentationonADA2007，67thAnnualScientificSessions罗格列酮（n）二甲双胍/磺脲类（n）HR（95％CI）P主要终点2172021.08(0.89-1.31)NS死亡心血管死亡29350.83(0.51-1.36)NS其他原因74800.93(0.67-1.27)NS心血管死亡/心梗/卒中93960.97(0.73-1.29)NS急性心肌梗死43371.16(0.75-1.81)NS充血性心力衰竭38172.24(1.27-3.97)0.00621罗格列酮——心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用2——2007年ADA糖尿病指南22促进胰岛β细胞分泌胰岛素的药物磺脲类非磺脲类23刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲类药物的作用机制24ß-细胞刺激反应偶联GLUTKATP通道葡萄糖K+K+ATPADP去极化Ca2+ß-cell;升高的血糖水平胰岛素25目前临床上应用的磺脲类药物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）格列齐特（达美康）格列喹酮（糖适平)新一代：格列美脲（亚莫利）26磺脲类药物的临床应用非肥胖的2型糖尿病病人伴胰岛素分泌低下者的传统一线用药其他降糖药物不能满意控制血糖的患者的合并用药单用无效或继发失效时可加用双胍、糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮、胰岛素27磺脲类药物禁忌（慎用）1型糖尿病患者胰岛功能低下伴有糖尿病严重并发症者严重感染及各种应激因素存在时肝肾功能不好者（老年多病）有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类过敏者；肥胖者28低血糖体重增加消化道反应、皮肤过敏其他方面（胆汁淤积、白细胞、血小板减少、再障、溶贫）对磺胺过敏者，不宜用继发失效磺脲类药物的副反应29非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著30目前临床上应用的非磺脲类胰岛素促泌剂苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈31非磺脲类胰岛素促泌剂副作用低血糖视觉异常胃肠道反应肝酶升高过敏反应32胰岛素促泌剂与缺血预适应心肌、血管平滑肌细胞上存在ATP敏感钾通道SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管胰岛B细胞上也存在ATP敏感钾通道-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同33胰岛素34胰岛素的生物活性胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、钾离子、镁离子进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生35胰岛素的种类按来源分动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分短效胰岛素:R-I,R中效胰岛素:NPH,N预混胰岛素:30R,50R长效胰岛素:PZI,来得时362型糖尿病胰岛素治疗适应证口服药无效者明显消瘦难以分型者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素37胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应38胰岛素初始剂量的确定与分配一般从每日18－24u开始三餐前剂量分配早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始剂量4－8u或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）÷10睡前剂量占全日总剂量20%以内，一般不超过20u开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小根据具体病情估计，做到个体化39胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点监测频率：1/日-2/周-1/周-1/2周-1/月调整频率：酌情2/周-1/周-1/2周-1/月40胰岛素治疗方案的调整（二）调整幅度：每次调整2-6u，全日调整20u减量幅度增量幅度除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u41胰岛素的副作用低血糖（用量大、未进食、运动）表现为：心悸、多汗、手抖、饥饿感、昏迷水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药42短效胰岛素的局限性•吸收缓慢•较长的作用时间注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险加用拜唐苹®延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用43糖苷酶抑制剂抑制小肠-糖苷酶活性：阿卡波糖（拜唐苹®）抑制-淀粉酶与双糖水解酶：伏格列波糖（倍欣®）44双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹®---伏格列波糖---糖苷酶抑制剂：作用机制45-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞α-糖苷酶在多糖到单糖的消化过程中是关键46阿卡波糖：极少吸收入血仅1％－2％的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少47阿卡波糖：作用特点有效、全面的降糖作用最佳的餐后血糖控制改善HbA1C值、空腹血糖值良好的安全性、耐受性，禁忌症少无低血糖发生胃肠道不适随治疗的持续而消失可以单独使用，也可联合其他药物应用不增加体重48阿卡波糖：适应症配合饮食控制，用于：IGT人群（拜唐苹®：唯一的IGT用药）2型糖尿病配合胰岛素治疗，用于：1型糖尿病《药物临床信息参考》2004四川科学技术出版社49阿卡波糖：注意事项在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因：拜唐苹®可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢50饮食结构以碳水化合物为主中国人饮食结构特点51中国城市居民碳水化合物供能占47%蛋白质18%脂类35%碳水化合物47%2002年中国居民营养调查52我国饮食结构与其他国家比较与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高zhouBF:JHumHypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比7.154.315.835.517.925.624.322.50102030405060中国日本英国美国精制糖淀粉53中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂1998年北京协和医院进口临床验证8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%治疗前治疗4周后治疗8周后HbA1c54拜唐苹®中国人降糖方案的基础用药适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点拜唐苹®——目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药由于拜唐苹®特殊的作用机制，可与其