制药用水的质量保证与控制

制药用水的质量保证与控制蒲公英制药技术论坛首发蒲公英制药技术论坛首发蒲公英——制药技术的传播者中国GMP理论的践行者1蒲公英制药用水的质量保证与控制制药用水的质量保证与控制药品生产用水的质量直接影响药品的质量。因此，制药用水的质量控制，特别是其微生物学指标的控制是极其重要的控制是极其重要的。合理的操作规程、水系统的日常监测策略以进一步降低系统的风险指数系统的风险指数。2蒲公英制药用水的分类、定义及用途定义制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用制药用水是药物生产用量大，使用广的种辅料用于生产过程及药物制剂的制备。分类2010版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水制药用水的原水通常为饮用水。3蒲公英制药用水的用途制药用水的选择应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。4蒲公英制药用水的用途制药用水的用途饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》现用途⒈制备纯化水的水源。⒈制备纯化水的水源。⒉药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。⒊设备容器的初洗⒊设备、容器的初洗。5蒲公英制药用水的用途制药用水的用途纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水不含任何附加剂其质量应符合《中国药典法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合《中国药典2010年版》二部纯化水项下的规定。用途⒈制备注射用水的水源⒈制备注射用水的水源。⒉配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。⒊中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂⒋口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。⒌非灭菌制剂用器具的精洗。⒍非灭菌制剂所用药材的提取溶剂⒍非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。⒎纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。6蒲公英制药用水的用途制药用水的用途注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。其质量应符合《中国药典2010年版》二部注射用水项下规定。用途用途⒈无菌产品直接接触药品的包装材料昀后一次精洗。⒉配制注射剂、滴眼剂等的溶剂和稀释剂。7蒲公英制药用水的用途制药用水的用途灭菌注射用水灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。其质量应符合《中国药典2010年版》二部灭菌注射用水项下规定灭菌注射用水项下规定。用途主要用于注射用的灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。8蒲公英对制药用水的要求药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共用水各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。9蒲公英对制药用水的要求-水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力-水处理设备的运行不得超出其设计能力。-应定期清洗,并对清洗效果进行验证。-纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。-结构设计应简单、可靠、拆装简便。-为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。10蒲公英对制药用水的要求-应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。纯化水注射用水的制备储存和分配应能防止微生物的滋-纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。-应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道,必要时包含其他供水管道，并有相关记录。-SOP还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施度和应采取的措施。11蒲公英对制药用水设备清洗的要求设备清洗的规程应遵循以下原则⒈有明确的清洗方法和清洗周期。⒉明确关键设备的清洗验证方法。⒊清洗过程和清洗后检查的数据记录并存档保存。⒋无菌设备的清洗,,-直接接触药品的部位和部件必须灭菌-表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。经灭菌的设备在3天内使用。⒌某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。12蒲公英纯化水管道清洗与灭菌参考示例纯化水管道清洗与灭菌参考示例管道的清洗及灭菌⒈纯化水预冲洗⒉碱液冲洗⒉碱液冲洗⒋钝化⒌初始冲洗初始冲洗⒍蒸汽消毒⒎昀后冲洗13蒲公英工艺用水的制备与分配纯化水„纯化水机„生产纯化水设备分成两部分„生产纯化水设备分成两部分-预处理部分-纯化部分14蒲公英工艺用水的制备与分配纯化水„工艺示例原水－原水加压泵－多介质过滤器－活性炭过滤器－软水器－精密过滤器－第一级反渗透－软水器－精密过滤器－第一级反渗透PH调节中间调节中间水箱第级反渗透纯化水箱－PH调节－中间调节－中间水箱－第二级反渗透－纯化水箱－纯水泵－紫外线灭水箱－第二级反渗透－纯化水箱－纯水泵－紫外线灭菌器－微孔过滤器－用水点15蒲公英工艺用水的制备与分配注射用水„注射用水的生产注射用水的产蒸馏法，进一步去除原水中微生物、内毒素和无机离子„常用设备：多效蒸馏水机„工艺示例16蒲公英工艺用水的制备与分配„储存和分配系统的特点-连续循环运行-通常包括储罐+水泵+循环管路+在线仪表-自动化运行，实时曲线记录按系统分为„按系统分为：-纯化水储存和分配系统-注射用水储存和分配系统注射用水储存和分配系统17蒲公英对制药企业制水系统微生物污染的要求《药品生产质量管理规范》对生产企业工艺用水系《药品生产质量管理规范》对生产企业工艺用水系统的要求,可以看出，新版GMP强调了水系统的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，这就对整备、储存和分配应能防止微生物的滋生，这就对整个系统设备和管道的材料构成、管道回路的布局和设备性能提出了特别的要求。并加强了微生物限度的检测。18蒲公英的观点进行验证，采用以下两类方法验证系统的可靠性：⒈定期检测微生物学指标⒈定期检测微生物学指标。⒉在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部位取样检测以确保整个系统始终达标运行部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。19蒲公英《高纯水检查指南》中论述，工艺用水系统的验证一般可分为3个阶段。⒈初始验证阶段当确认所有设备和管路均已正确安装并能按要求运行则可以进入水系统的初始验证阶段行，则可以进入水系统的初始验证阶段。在此阶段，应制定出运行参数、清洁消毒规程及频率。20蒲公英工艺用水系统的验证一般性要求⒉运行阶段也称同步验证阶段。通过系统验证的第二阶段能证明，按SOP运行，系统始终能稳定地产出符合质量标准的水。取样方案及检测时间与第一阶段相同。21蒲公英工艺用水系统的验证一般性要求⒊长期考察阶段通过系统验证的第三阶段证明，按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终产生符合质量要求的水。在此阶段，需找出因原水的质量变化而给系统运行和成品水质所造成的影响。22蒲公英工艺用水系统的验证一般性要求我国工艺用水验证的基本思路⒈证明水系统在已有的或未来的操作情况下工艺用水的质量与⒈证明水系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的质量与预期设计的一致。⒉验证必须用文件证明，当根据设计的操作方法和规程，管理工艺用水系统时系统能稳定地生产出定数量和质量的水艺用水系统时，系统能稳定地生产出一定数量和质量的水。⒊验证通常需进行适当的挑战性实验，但验证方法需认真考虑。23蒲公英(工程技术标准确认SQ)„工程技术指标是用于满足用户需求的工程技术实现方式，包括功能指标及工程技术指标。„工程技术指标确认包含设备/系统的详细工程技术信息描述。„是供应商／制造厂供货技术文件的依据。„其具体内容需要与供货商／制造商共同确认„其具体内容需要与供货商／制造商共同确认。„为了清晰完整的表示用户需求，建议使用表格。„在签署合同前，需对供应商进行审计，以确保其有能力按照功能设计制制造相应设备。24蒲公英工艺用水系统的验证工艺用水系统的验证程序„DQ(设计确认)-设计文件确认-系统基本生产参数的确认-主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）25蒲公英工艺用水系统的验证工艺用水系统的验证程序程序„关键仪表的确认（量程、精度等）-规格确认是否购入安装了符合规格的仪表。商确确购前检验-厂商资质的确认确认所购仪器出厂前的检验记录。-设置确认确认是否设置了符合规格要求的仪表。26蒲公英工艺用水系统的验证程序施工程序的确认焊接、坡度、死角、压力测试等。系统功能的确认主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等。偏差报告27蒲公英工艺用水系统的验证工艺用水系统的验证程序程序„IQ（安装确认）-文件确认文件确认P&ID（管道仪表流程图）和布局图的检查（非管道图）-组件的检查仪表和仪表校准的检查（确认重要仪表与标准仪表的误差）-仪表和仪表校准的检查（确认重要仪表与标准仪表的误差）在记录里附上所使用的标准仪表的校正说明书等。28蒲公英工艺用水系统的验证程序-材料和表面抛光的检查-组件结构的检查-死角的确认-焊接文件焊接文件-排放能力的确认-水压测试的确认-脱脂钝化的确认-脱脂钝化的确认-公用设施的确认-控制系统硬件组件的检查控制系统软件配置的检查-控制系统软件配置的检查-偏差报告　29蒲公英工艺用水系统的验证程序程序●第1阶段：2-4周每个制水工序点和使用点每天取样连续进行2～4周-每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周-运行参数的确认-系统清洁和消毒程序和周期的确认确定SOP-确定SOP●第2阶段：2-4周-每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周-目的:确认水系统能持续生产出合格的水●第3阶段：1年-每天至少1个使用点取样，每周所有使用点轮换取样-目的：确认季节的变化对水的影响30蒲公英工艺用水系统验证实施⒈制定验证方案⒈制定验证方案验证方案是企业重要技术标准。是进行验证的依据，应包括以下内容：-项目名称（方案名称）-方案编号-方案制定人、制定日期方案审核人审核日期-方案审核人、审核日期-方案批准人、批准日期-项目概述-验证目的-验证方法-采用文件采用文件-控制标准-验证步骤验证周期31-验证周期-验证记录蒲公英工艺用水系统验证实施⒉批准验证方案验证方案应经验证项目负责人批准后生效验证方案应经验证项目负责人批准后生效.⒊组织实施由验证项目负责人组织验证小组成员.根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施.在验证过程中应做好验证记录,实施前做好培训.32蒲公英w